【最大规模癌症全基因组测序发现致癌新突变4月22日，《科学》发表的一项大规模研究分析了12000多名患者癌细胞基因组中隐藏的数亿个突变，筛选确定了几十个新的DNA突变特征，这些特征可能为癌症的遗传和环境原因提供线索。在某些情况下，这也可能帮助临床医生为病人选择最佳的个人治疗方法。论文传送门☞https://t.cn/A6XviifF
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【最大规模癌症全基因组测序发现致癌新突变】中国新闻网：4月22日，《科学》发表的一项大规模研究分析了12000多名患者癌细胞基因组中隐藏的数亿个突变，筛选确定了几十个新的DNA突变特征，这些特征可能为癌症的遗传和环境原因提供线索。在某些情况下，这也可能帮助临床医生为病人选择最佳的个人治疗方法。
西班牙巴塞罗那生物医学研究所计算癌症生物学家Núria López-Bigas表示，癌症基因组突变分析的“规模大小”很重要。该研究揭示了癌症罕见的突变模式，这些模式无法从较小的数据集中找到。
“当拥有这么多的全基因组时，就拥有了更多力量，还可以找出更完整的突变特征。虽然现在还处于早期阶段，但未来在诊断和了解这些癌症如何产生等方面有极大的潜力。”Núria López-Bigas说。
单个癌细胞可能包含数十万个突变，有时甚至超过100万个，但其中只有少数会直接导致肿瘤的发展。多年来，研究人员一直在基因组数据中搜寻这些致癌因素，希望能找到新的治疗方法。
许多剩余的“旁观者”突变也可以提供信息。一些致癌物质会产生DNA变化的特征模式。例如，紫外线可以导致DNA碱基中的胞嘧啶在基因组的某些位置被胸腺嘧啶取代，这种变化常见于黑色素瘤。
该研究通讯作者、英国剑桥大学计算生物学家Serena Nik-Zainal认为，这些突变模式可以比作沙滩上的脚印。“脚印看起来可能是随机的，但它们的出现都事出有因。如果仔细端详脚印，有些特征会透露出脚印是动物还是人，是狗或鸟，是成人或儿童，以及他们在走路还是在跑步。”她说。
此前关于癌症突变特征最大规模的研究发表于2020年，分析了在一项国际研究中收集的大约5000个肿瘤样本的全基因组序列。
在这项新研究中，研究人员分析了英国国家医疗服务系统收集的19种肿瘤类型、12000多个癌症基因组样本，这些基因组是英国基因组学10万个基因组项目的一部分。研究人员利用之前发表的数据集来验证他们的发现。该研究合著者、剑桥大学计算生物学家Andrea Degasperi介绍，这涉及到开发新的分析工具和一种能够处理数十万种突变的算法。
通过验证产生了几十个以前未知的突变足迹，其中一些可以追溯到修复DNA特定细胞方法的缺陷。
匈牙利布达佩斯自然科学研究中心癌症生物学家Dávid Szüts说，研究人员现在可能已经发现了所有最常见的突变特征。“在这一点上，似乎不太可能错过主要过程。但是，随着癌症基因组计划在世界范围内的蓬勃发展，对特定器官中不到1%的肿瘤中出现的罕见特征的搜寻可能会继续下去。
除了寻找进一步的突变特征，Degasperi希望能够追踪那些尚未与致癌事件联系起来的更神秘的基因起源。他还想研究其他种类的基因变化，目前的研究集中在1到3个DNA碱基之间的变化，但DNA序列也可以被删除、插入或重组成更大的块。
西班牙巴塞罗那生物医学研究所计算癌症生物学家Núria López-Bigas表示，癌症基因组突变分析的“规模大小”很重要。该研究揭示了癌症罕见的突变模式，这些模式无法从较小的数据集中找到。
“当拥有这么多的全基因组时，就拥有了更多力量，还可以找出更完整的突变特征。虽然现在还处于早期阶段，但未来在诊断和了解这些癌症如何产生等方面有极大的潜力。”Núria López-Bigas说。
单个癌细胞可能包含数十万个突变，有时甚至超过100万个，但其中只有少数会直接导致肿瘤的发展。多年来，研究人员一直在基因组数据中搜寻这些致癌因素，希望能找到新的治疗方法。
许多剩余的“旁观者”突变也可以提供信息。一些致癌物质会产生DNA变化的特征模式。例如，紫外线可以导致DNA碱基中的胞嘧啶在基因组的某些位置被胸腺嘧啶取代，这种变化常见于黑色素瘤。
该研究通讯作者、英国剑桥大学计算生物学家Serena Nik-Zainal认为，这些突变模式可以比作沙滩上的脚印。“脚印看起来可能是随机的，但它们的出现都事出有因。如果仔细端详脚印，有些特征会透露出脚印是动物还是人，是狗或鸟，是成人或儿童，以及他们在走路还是在跑步。”她说。
此前关于癌症突变特征最大规模的研究发表于2020年，分析了在一项国际研究中收集的大约5000个肿瘤样本的全基因组序列。
在这项新研究中，研究人员分析了英国国家医疗服务系统收集的19种肿瘤类型、12000多个癌症基因组样本，这些基因组是英国基因组学10万个基因组项目的一部分。研究人员利用之前发表的数据集来验证他们的发现。该研究合著者、剑桥大学计算生物学家Andrea Degasperi介绍，这涉及到开发新的分析工具和一种能够处理数十万种突变的算法。
通过验证产生了几十个以前未知的突变足迹，其中一些可以追溯到修复DNA特定细胞方法的缺陷。
匈牙利布达佩斯自然科学研究中心癌症生物学家Dávid Szüts说，研究人员现在可能已经发现了所有最常见的突变特征。“在这一点上，似乎不太可能错过主要过程。但是，随着癌症基因组计划在世界范围内的蓬勃发展，对特定器官中不到1%的肿瘤中出现的罕见特征的搜寻可能会继续下去。
除了寻找进一步的突变特征，Degasperi希望能够追踪那些尚未与致癌事件联系起来的更神秘的基因起源。他还想研究其他种类的基因变化，目前的研究集中在1到3个DNA碱基之间的变化，但DNA序列也可以被删除、插入或重组成更大的块。
人类牙齿为何如此脆弱
原始的脊椎动物靠一口利齿统治了生物圈，然而现代人却深受口腔问题的困扰。我们的牙齿到底出了什么问题？
1.拔掉智齿
现代人的牙齿处于一个非常矛盾的状态：牙齿是我们身体中最坚硬的部分，但也无比脆弱；牙齿化石能保存几百万年，而我们的牙齿却不能陪伴我们一生；牙齿让我们的祖先在生物圈中占据了优势地位，然而现代人的牙齿却需要精心养护。这种矛盾基本上是在工业时代，才在现代人中出现的。对此，科学家的最佳解释是，我们的牙齿及颌骨演化与食物密切相关，而古代饮食与现代饮食存在差异。古生物学家很早就明白，我们的牙齿有着悠久的演化历史。而现在，临床研究者和牙医也开始关注这一问题。
2.悠久的演化史
演化生物学家常常会惊讶于人类眼睛之复杂，认为它是“奇迹般的设计”。但对我而言，人类牙齿结构的精妙之处远超眼睛。构建牙齿的基本物质，和食物所含的其实是同一类。人的一生会经历数百万次咀嚼，在此过程中，我们的牙齿却可以在不受损的情况下咬碎食物。牙齿具有非凡的硬度和韧性，可以避免裂纹的产生和扩散。这得益于其外层和内部的完美结合：牙齿外层是牙釉质，几乎完全由磷酸钙构成，非常坚硬；牙齿内部含有有机纤维，使牙齿足够坚韧。工程师们往往能从牙齿的结构中得到很多灵感。
不过，牙齿真正的神奇之处在于其微观结构。我们都知道，一根竹签很容易折断，但一把竹签却很牢固。牙釉质中的微晶就像这些竹签一样，它们呈细长的柱状，每根只有人头发的千分之一粗。许多微晶捆在一起，就会形成棒状的釉柱。无数个釉柱平行排列，就组成了牙釉质。经计算，每平方毫米的牙釉质中存在数万个釉柱，这些釉柱几乎垂直于牙本质，并且会扭动、弯曲或交织，正是这种精巧的微观构造赋予了牙齿持久的强度。
这样的设计不是突然出现的，牙齿已经经历了数亿年的演化。近些年古生物学、基因组学和发育生物学领域的新研究帮助科学家复原了牙齿结构的演化历程。
第一批真正的牙齿出现在有颌类中，它们出现的时间更晚。这些牙齿形态比较简单，大多长得像尖刺一样，使这些鱼类可以咬住猎物，甚至通过刮、撬、夹等各种方式捕食其他生物。例如棘鱼类（Acanthodians，一种原始的有颌类，因鱼鳍前端有硬棘而得名，和鲨鱼的祖先有亲缘关系）在4.3亿年前的志留纪就长出了牙齿。不过它们不会掉牙或换牙，牙齿也缺少高度矿化的表层。一些棘鱼的唇部和颊部长有鳞片，在靠近唇部的位置，这些鳞片逐渐过渡成了牙齿，这也是鳞片与牙齿同源的坚实证据。尽管这种牙齿很原始，但也是一种巨大的生存优势，最终有牙齿的类群胜过了那些没有牙齿的。
一旦牙齿就位，进一步的变化随之到来，比如牙齿的形状、数量、分布方式、替换模式以及它们与颌骨的连接方式等。在约4.15亿年前的志留纪-泥盆纪界线，肉鳍鱼类（Sarcopterygians）首先出现了釉质层。肉鳍鱼是硬骨鱼的一支，它们演化出了有骨骼和肌肉支撑的鳍。目前认为，它们就是现代四足动物（例如两栖类、爬行类和哺乳类等）的祖先。釉质层最初仅分布于肉鳍鱼鳞板中，随后它从这种皮肤结构，一跃演化到了口腔里，成为了牙齿外层的牙釉质。而同一时期的其他鱼类则缺少釉质层，也缺少能编码釉质形成所需蛋白的基因。
在哺乳动物的起源及其早期演化中，牙齿起到了非常重要的作用，它们能帮助维持恒温所需的新陈代谢。维持自身体温的能力为哺乳动物带来了众多的优势，比如它们可以在气温波动更大的地区或更冷的气候中生存，可以保持更高的移动速度以占领更大的领地，还可以有更多的精力觅食、躲避捕猎者，以及照料幼崽。然而维持体温的能力也有其代价。在安静状态下，哺乳动物消耗的能量是相同体型的爬行动物（无法调节自身体温）的10倍以上。为了补充能量，自然选择的压力就体现在了牙齿上。其他的脊椎动物只需要用牙齿抓住并杀死猎物就够了，而哺乳动物则需要从每一餐中获取更多的卡路里。为了做到这一点，它们必须充分咀嚼自己的食物。
哺乳动物的牙齿操纵着咀嚼的过程。通过施加压力，牙齿会固定住食物并致其破碎。为了充分地发挥咀嚼的作用，牙齿咬合需要精确到毫米级。为了便于咀嚼，早期哺乳动物已经丧失了换牙的能力。这也解释了为什么大部分哺乳动物与鱼类和爬行类不同，即使老牙已经磨平或者破损了，也不会持续生长新牙。
釉柱也同样是适应咀嚼的特征之一。大部分研究认为，釉柱的演化是为了增强牙齿咀嚼的强度。哺乳动物牙齿的基本结构——牙本质的牙冠外包裹着釉柱层——早在三叠纪就出现了。包括人类在内的哺乳动物的臼齿看似形态各异，但其实都只是同一模板的微调。
3.口腔菌群与龋齿
牙齿的演化史不仅解释了它们为何如此强韧，也解释了为何现代人的牙齿存在缺陷。简单来说，牙齿的这种结构是为了适应特定的环境条件，包括受到的压力、可能的磨损，以及口腔内的某些化学物质和细菌。这就导致口腔环境的任何变化，都会对毫无防备的牙齿造成损害。现代人的饮食就造成了这样一种情况，它与以往地球上所有生物都不同。我们的生理结构并不能适应我们的行为，这就导致现代人饱受龋齿、智齿阻生及其他牙颌问题的困扰。
为了了解现代人类的牙齿为何如此容易生病，我们需要参考自然状态下的口腔环境。健康的口腔中居住着数十亿个微生物，其中细菌就多达700余种。其中大多数细菌是有益的，可以抵御疾病、帮助消化以及调节机体机能。不过也有一些细菌对牙齿是有害的，比如变形链球菌（Streptococcus mutans）和乳酸杆菌（Lactobacillus），它们代谢产生的乳酸会破坏牙釉质。通常情况下，这些细菌在口腔中的密度很低，不足以对牙齿造成永久性伤害。它们的数量会受到链球菌属的轻型链球菌（Streptococcus mitis）和血链球菌（Streptococcus sanguinis）等有益菌的限制。这些细菌可以产生碱性物质和抗菌蛋白，从而抑制有害菌的生长。除此之外，唾液也可以缓冲乳酸的攻击，并且将牙齿包裹在含钙和磷酸根的环境中，帮助其表层重新矿化。在过去几亿年间，牙齿一直维持着这种破坏与修补的平衡状态。在哺乳动物的口腔中，也观察到了有益和有害细菌的普遍共存。这种相对稳定的口腔微生物环境被英国牛津大学的凯文·福斯特（Kevin Foster）及其同事称为“被宿主控制的菌群生态系统”。
这种平衡一旦被打破，就会诱发龋齿。比如，富含碳水化合物的饮食会利于产酸细菌的增殖，并导致口腔的pH值下降。在这种酸性环境下，变形链球菌和其他有害细菌会更加猖狂，还会制约有益细菌的生存，从而进一步降低环境pH值。这一连串的过程被临床研究者称为“菌群失调”（dysbiosis），即口腔菌群的稳态被打破，有害细菌占据了口腔微生物组的主导地位。此时，唾液修补牙釉质的速度赶不上其破损的速度，就形成了龋齿。常见的蔗糖尤其容易引起这种麻烦。利用蔗糖，有害细菌可以形成一层厚厚的牙菌斑，牢牢黏附在牙齿上。即使没有食物来源，牙菌斑中储存的能量也足够它们消耗，这也就意味着牙齿会更持久地暴露于酸性物质的攻击。
很早之前，考古学家就提出，在约1万年前的新石器时代，人们从采集转变为耕作的生活方式和龋齿的出现存在联系。这是因为小麦、水稻和玉米富含可用于发酵的碳水化合物，正符合了产酸细菌的需求。例如，美国俄亥俄州立大学克拉克·拉森（Clark Larsen）的研究团队发现，在美国佐治亚州沿海地区，玉米得到广泛种植后，人类遗骸中龋齿的患病率增长了5倍以上。当然，牙科疾病的患病率和农业的关系并非如此简单。在不同的时间和地区，早期农民的龋齿患病率差异很大。一些狩猎—采集者如果经常吃蜂蜜，他们的牙齿上也会布满龋洞。
龋齿率的真正激增，出现在工业革命时期。我们的食物经过了更精细的加工，蔗糖也广泛出现于餐桌上。加工过的食物通常更柔软，需要的咀嚼过程更少，无法磨平牙齿的小凹陷或缝隙，给牙菌斑提供了良好的生存空间。
不幸的是，由于牙齿的发育过程特殊，我们的牙釉质不能像皮肤、骨头一样重新生长。从肉鳍鱼的鳞板开始，这种局限性就已经存在了。在牙釉质形成过程中，成釉细胞（ameloblast，一种形成牙釉质的细胞）会由牙齿内部向外迁移，最终到达牙齿表面，迁移的痕迹就形成了釉柱。我们的牙釉质之所以无法生长，就是因为在牙冠发育完整以后，这些成釉细胞就消失了。而产生牙本质的成牙质细胞（odontoblast）的迁移方向与成釉细胞完全相反，它们会向内移动最终到达牙髓腔。在个体的一生中，这些成牙质细胞都可以继续产生牙本质，从而修复和替换磨损或受伤的组织。如果牙本质遭到了更严重的伤害，新鲜的细胞会形成牙本质层，以保护牙髓腔不受伤害。
然而龋洞却可以突破自然防护感染牙髓腔，最终使牙齿完全坏掉。相比过去漫长的生命演化历程，工业革命后的几个世纪短暂如白驹过隙，根本不足以让我们的牙齿适应如今高糖分、精加工的饮食结构。
4.颌骨压力的缺失
如今，口腔正畸也成为了一项普遍需求。约9成的人都至少存在轻微的牙列不齐或咬合错位的问题，四分之三的人都存在无法正常萌出的智齿。简单来说，这是因为我们的牙齿和颌骨并不匹配。其根本原因也和龋齿一样，是现代人类全新的饮食内容破坏了口腔环境的平衡。
基于这样的假设，贝格发明出一套矫正牙齿的方法，一直以来这一方法都被业界认为是“金标准”。这种方法需要拔掉前臼齿（位于犬齿与臼齿之间）以腾出空间，再用金属丝将其他牙齿箍起来，达到拉伸牙弓、让空缺消失的效果。在贝格提出这一方法以前，其他口腔正畸医生也曾试图用金属线拉直扭曲的齿列，但是他们并没有拔除前臼齿，这就导致本该被拉直的齿列反而更扭曲了。事实证明，贝格的方法的确有效，并能使患者受益终生。贝格甚至建议儿童嚼一种含有碳化硅微粒的口香糖，来磨低牙齿，这样他们以后就不需要进行口腔正畸了。
贝格关于牙齿与颌骨之间不匹配的观点是正确的，但是他搞错了一些细节。美国南伊利诺伊大学的人类学家罗布·科鲁奇尼（Rob Corruccini）在研究中指出，牙弓形态的关键不在于牙齿的磨损，而在于进食时颌骨感受到的压力。而且问题也并非是现代人的牙齿没有磨损，而是颌骨太小了。
科鲁奇尼解释道，自然条件下，婴儿咀嚼食物时会给颌骨压力并让其生长，最终牙齿的大小应当正好适合颌骨。当颌骨在发育中没有得到应有的刺激时，前部的牙齿就会变得拥挤，并导致后部牙齿阻生。他对猴子做的实验也证明了这一理论，那些喂了更软食物的猴子的颌骨较小，也更容易出现牙齿阻生。
5.根治口腔疾病
从演化的角度看，人类生态的转变导致了我们的牙齿疾病。这一全新视角有利于研究者和临床医生从根本上解决口腔问题。目前的治疗手段会对牙冠进行窝沟封闭，使用氟化物修补或强化牙釉质，但是这些措施都不能从根本上调节菌群。一些具有杀菌效果的漱口水的确可以杀死引发龋齿的细菌，但它同样也会杀死有益菌种，而这些菌种是我们已经演化出来应对有害细菌的。受到最近微生物组学治疗方法的启发，研究者已经开始尝试改造牙菌斑的环境。我们即将迎来引入口腔益生菌、靶向抗菌药物和微生物移植等新疗法。
对于口腔正畸方案，我们也要考虑自然条件下的口腔环境。牙科医生和正畸医生开始意识到，精加工的婴儿食物改变了婴儿面部和颌骨的应力分布。咀嚼造成的压力会激发儿童颌骨和面中部骨骼的正常发育，而以糊状的婴儿食物喂养孩子会导致这些部位长期得不到充分发育。有时，这一问题的影响比牙列不齐更为严重：一些专家提出这样会导致气道狭窄，并可能诱发睡眠呼吸暂停综合征。
没有人想让蹒跚学步的孩子被太硬的食物噎到，但比起豌豆泥来说，我们也许能找到更合适的食物帮助孩子断奶。近几年诞生了一门新的产业，专门致力于帮助孩子打开气道，促进颌骨的正常发育，帮助牙齿自然排列。我们有一系列有效的口腔问题治疗方法，但是如果我们能像祖先一样，用咀嚼强度更高的食物来喂养孩子，也许很多人就可以避免这些治疗了。
原始的脊椎动物靠一口利齿统治了生物圈，然而现代人却深受口腔问题的困扰。我们的牙齿到底出了什么问题？
1.拔掉智齿
现代人的牙齿处于一个非常矛盾的状态：牙齿是我们身体中最坚硬的部分，但也无比脆弱；牙齿化石能保存几百万年，而我们的牙齿却不能陪伴我们一生；牙齿让我们的祖先在生物圈中占据了优势地位，然而现代人的牙齿却需要精心养护。这种矛盾基本上是在工业时代，才在现代人中出现的。对此，科学家的最佳解释是，我们的牙齿及颌骨演化与食物密切相关，而古代饮食与现代饮食存在差异。古生物学家很早就明白，我们的牙齿有着悠久的演化历史。而现在，临床研究者和牙医也开始关注这一问题。
2.悠久的演化史
演化生物学家常常会惊讶于人类眼睛之复杂，认为它是“奇迹般的设计”。但对我而言，人类牙齿结构的精妙之处远超眼睛。构建牙齿的基本物质，和食物所含的其实是同一类。人的一生会经历数百万次咀嚼，在此过程中，我们的牙齿却可以在不受损的情况下咬碎食物。牙齿具有非凡的硬度和韧性，可以避免裂纹的产生和扩散。这得益于其外层和内部的完美结合：牙齿外层是牙釉质，几乎完全由磷酸钙构成，非常坚硬；牙齿内部含有有机纤维，使牙齿足够坚韧。工程师们往往能从牙齿的结构中得到很多灵感。
不过，牙齿真正的神奇之处在于其微观结构。我们都知道，一根竹签很容易折断，但一把竹签却很牢固。牙釉质中的微晶就像这些竹签一样，它们呈细长的柱状，每根只有人头发的千分之一粗。许多微晶捆在一起，就会形成棒状的釉柱。无数个釉柱平行排列，就组成了牙釉质。经计算，每平方毫米的牙釉质中存在数万个釉柱，这些釉柱几乎垂直于牙本质，并且会扭动、弯曲或交织，正是这种精巧的微观构造赋予了牙齿持久的强度。
这样的设计不是突然出现的，牙齿已经经历了数亿年的演化。近些年古生物学、基因组学和发育生物学领域的新研究帮助科学家复原了牙齿结构的演化历程。
第一批真正的牙齿出现在有颌类中，它们出现的时间更晚。这些牙齿形态比较简单，大多长得像尖刺一样，使这些鱼类可以咬住猎物，甚至通过刮、撬、夹等各种方式捕食其他生物。例如棘鱼类（Acanthodians，一种原始的有颌类，因鱼鳍前端有硬棘而得名，和鲨鱼的祖先有亲缘关系）在4.3亿年前的志留纪就长出了牙齿。不过它们不会掉牙或换牙，牙齿也缺少高度矿化的表层。一些棘鱼的唇部和颊部长有鳞片，在靠近唇部的位置，这些鳞片逐渐过渡成了牙齿，这也是鳞片与牙齿同源的坚实证据。尽管这种牙齿很原始，但也是一种巨大的生存优势，最终有牙齿的类群胜过了那些没有牙齿的。
一旦牙齿就位，进一步的变化随之到来，比如牙齿的形状、数量、分布方式、替换模式以及它们与颌骨的连接方式等。在约4.15亿年前的志留纪-泥盆纪界线，肉鳍鱼类（Sarcopterygians）首先出现了釉质层。肉鳍鱼是硬骨鱼的一支，它们演化出了有骨骼和肌肉支撑的鳍。目前认为，它们就是现代四足动物（例如两栖类、爬行类和哺乳类等）的祖先。釉质层最初仅分布于肉鳍鱼鳞板中，随后它从这种皮肤结构，一跃演化到了口腔里，成为了牙齿外层的牙釉质。而同一时期的其他鱼类则缺少釉质层，也缺少能编码釉质形成所需蛋白的基因。
在哺乳动物的起源及其早期演化中，牙齿起到了非常重要的作用，它们能帮助维持恒温所需的新陈代谢。维持自身体温的能力为哺乳动物带来了众多的优势，比如它们可以在气温波动更大的地区或更冷的气候中生存，可以保持更高的移动速度以占领更大的领地，还可以有更多的精力觅食、躲避捕猎者，以及照料幼崽。然而维持体温的能力也有其代价。在安静状态下，哺乳动物消耗的能量是相同体型的爬行动物（无法调节自身体温）的10倍以上。为了补充能量，自然选择的压力就体现在了牙齿上。其他的脊椎动物只需要用牙齿抓住并杀死猎物就够了，而哺乳动物则需要从每一餐中获取更多的卡路里。为了做到这一点，它们必须充分咀嚼自己的食物。
哺乳动物的牙齿操纵着咀嚼的过程。通过施加压力，牙齿会固定住食物并致其破碎。为了充分地发挥咀嚼的作用，牙齿咬合需要精确到毫米级。为了便于咀嚼，早期哺乳动物已经丧失了换牙的能力。这也解释了为什么大部分哺乳动物与鱼类和爬行类不同，即使老牙已经磨平或者破损了，也不会持续生长新牙。
釉柱也同样是适应咀嚼的特征之一。大部分研究认为，釉柱的演化是为了增强牙齿咀嚼的强度。哺乳动物牙齿的基本结构——牙本质的牙冠外包裹着釉柱层——早在三叠纪就出现了。包括人类在内的哺乳动物的臼齿看似形态各异，但其实都只是同一模板的微调。
3.口腔菌群与龋齿
牙齿的演化史不仅解释了它们为何如此强韧，也解释了为何现代人的牙齿存在缺陷。简单来说，牙齿的这种结构是为了适应特定的环境条件，包括受到的压力、可能的磨损，以及口腔内的某些化学物质和细菌。这就导致口腔环境的任何变化，都会对毫无防备的牙齿造成损害。现代人的饮食就造成了这样一种情况，它与以往地球上所有生物都不同。我们的生理结构并不能适应我们的行为，这就导致现代人饱受龋齿、智齿阻生及其他牙颌问题的困扰。
为了了解现代人类的牙齿为何如此容易生病，我们需要参考自然状态下的口腔环境。健康的口腔中居住着数十亿个微生物，其中细菌就多达700余种。其中大多数细菌是有益的，可以抵御疾病、帮助消化以及调节机体机能。不过也有一些细菌对牙齿是有害的，比如变形链球菌（Streptococcus mutans）和乳酸杆菌（Lactobacillus），它们代谢产生的乳酸会破坏牙釉质。通常情况下，这些细菌在口腔中的密度很低，不足以对牙齿造成永久性伤害。它们的数量会受到链球菌属的轻型链球菌（Streptococcus mitis）和血链球菌（Streptococcus sanguinis）等有益菌的限制。这些细菌可以产生碱性物质和抗菌蛋白，从而抑制有害菌的生长。除此之外，唾液也可以缓冲乳酸的攻击，并且将牙齿包裹在含钙和磷酸根的环境中，帮助其表层重新矿化。在过去几亿年间，牙齿一直维持着这种破坏与修补的平衡状态。在哺乳动物的口腔中，也观察到了有益和有害细菌的普遍共存。这种相对稳定的口腔微生物环境被英国牛津大学的凯文·福斯特（Kevin Foster）及其同事称为“被宿主控制的菌群生态系统”。
这种平衡一旦被打破，就会诱发龋齿。比如，富含碳水化合物的饮食会利于产酸细菌的增殖，并导致口腔的pH值下降。在这种酸性环境下，变形链球菌和其他有害细菌会更加猖狂，还会制约有益细菌的生存，从而进一步降低环境pH值。这一连串的过程被临床研究者称为“菌群失调”（dysbiosis），即口腔菌群的稳态被打破，有害细菌占据了口腔微生物组的主导地位。此时，唾液修补牙釉质的速度赶不上其破损的速度，就形成了龋齿。常见的蔗糖尤其容易引起这种麻烦。利用蔗糖，有害细菌可以形成一层厚厚的牙菌斑，牢牢黏附在牙齿上。即使没有食物来源，牙菌斑中储存的能量也足够它们消耗，这也就意味着牙齿会更持久地暴露于酸性物质的攻击。
很早之前，考古学家就提出，在约1万年前的新石器时代，人们从采集转变为耕作的生活方式和龋齿的出现存在联系。这是因为小麦、水稻和玉米富含可用于发酵的碳水化合物，正符合了产酸细菌的需求。例如，美国俄亥俄州立大学克拉克·拉森（Clark Larsen）的研究团队发现，在美国佐治亚州沿海地区，玉米得到广泛种植后，人类遗骸中龋齿的患病率增长了5倍以上。当然，牙科疾病的患病率和农业的关系并非如此简单。在不同的时间和地区，早期农民的龋齿患病率差异很大。一些狩猎—采集者如果经常吃蜂蜜，他们的牙齿上也会布满龋洞。
龋齿率的真正激增，出现在工业革命时期。我们的食物经过了更精细的加工，蔗糖也广泛出现于餐桌上。加工过的食物通常更柔软，需要的咀嚼过程更少，无法磨平牙齿的小凹陷或缝隙，给牙菌斑提供了良好的生存空间。
不幸的是，由于牙齿的发育过程特殊，我们的牙釉质不能像皮肤、骨头一样重新生长。从肉鳍鱼的鳞板开始，这种局限性就已经存在了。在牙釉质形成过程中，成釉细胞（ameloblast，一种形成牙釉质的细胞）会由牙齿内部向外迁移，最终到达牙齿表面，迁移的痕迹就形成了釉柱。我们的牙釉质之所以无法生长，就是因为在牙冠发育完整以后，这些成釉细胞就消失了。而产生牙本质的成牙质细胞（odontoblast）的迁移方向与成釉细胞完全相反，它们会向内移动最终到达牙髓腔。在个体的一生中，这些成牙质细胞都可以继续产生牙本质，从而修复和替换磨损或受伤的组织。如果牙本质遭到了更严重的伤害，新鲜的细胞会形成牙本质层，以保护牙髓腔不受伤害。
然而龋洞却可以突破自然防护感染牙髓腔，最终使牙齿完全坏掉。相比过去漫长的生命演化历程，工业革命后的几个世纪短暂如白驹过隙，根本不足以让我们的牙齿适应如今高糖分、精加工的饮食结构。
4.颌骨压力的缺失
如今，口腔正畸也成为了一项普遍需求。约9成的人都至少存在轻微的牙列不齐或咬合错位的问题，四分之三的人都存在无法正常萌出的智齿。简单来说，这是因为我们的牙齿和颌骨并不匹配。其根本原因也和龋齿一样，是现代人类全新的饮食内容破坏了口腔环境的平衡。
基于这样的假设，贝格发明出一套矫正牙齿的方法，一直以来这一方法都被业界认为是“金标准”。这种方法需要拔掉前臼齿（位于犬齿与臼齿之间）以腾出空间，再用金属丝将其他牙齿箍起来，达到拉伸牙弓、让空缺消失的效果。在贝格提出这一方法以前，其他口腔正畸医生也曾试图用金属线拉直扭曲的齿列，但是他们并没有拔除前臼齿，这就导致本该被拉直的齿列反而更扭曲了。事实证明，贝格的方法的确有效，并能使患者受益终生。贝格甚至建议儿童嚼一种含有碳化硅微粒的口香糖，来磨低牙齿，这样他们以后就不需要进行口腔正畸了。
贝格关于牙齿与颌骨之间不匹配的观点是正确的，但是他搞错了一些细节。美国南伊利诺伊大学的人类学家罗布·科鲁奇尼（Rob Corruccini）在研究中指出，牙弓形态的关键不在于牙齿的磨损，而在于进食时颌骨感受到的压力。而且问题也并非是现代人的牙齿没有磨损，而是颌骨太小了。
科鲁奇尼解释道，自然条件下，婴儿咀嚼食物时会给颌骨压力并让其生长，最终牙齿的大小应当正好适合颌骨。当颌骨在发育中没有得到应有的刺激时，前部的牙齿就会变得拥挤，并导致后部牙齿阻生。他对猴子做的实验也证明了这一理论，那些喂了更软食物的猴子的颌骨较小，也更容易出现牙齿阻生。
5.根治口腔疾病
从演化的角度看，人类生态的转变导致了我们的牙齿疾病。这一全新视角有利于研究者和临床医生从根本上解决口腔问题。目前的治疗手段会对牙冠进行窝沟封闭，使用氟化物修补或强化牙釉质，但是这些措施都不能从根本上调节菌群。一些具有杀菌效果的漱口水的确可以杀死引发龋齿的细菌，但它同样也会杀死有益菌种，而这些菌种是我们已经演化出来应对有害细菌的。受到最近微生物组学治疗方法的启发，研究者已经开始尝试改造牙菌斑的环境。我们即将迎来引入口腔益生菌、靶向抗菌药物和微生物移植等新疗法。
对于口腔正畸方案，我们也要考虑自然条件下的口腔环境。牙科医生和正畸医生开始意识到，精加工的婴儿食物改变了婴儿面部和颌骨的应力分布。咀嚼造成的压力会激发儿童颌骨和面中部骨骼的正常发育，而以糊状的婴儿食物喂养孩子会导致这些部位长期得不到充分发育。有时，这一问题的影响比牙列不齐更为严重：一些专家提出这样会导致气道狭窄，并可能诱发睡眠呼吸暂停综合征。
没有人想让蹒跚学步的孩子被太硬的食物噎到，但比起豌豆泥来说，我们也许能找到更合适的食物帮助孩子断奶。近几年诞生了一门新的产业，专门致力于帮助孩子打开气道，促进颌骨的正常发育，帮助牙齿自然排列。我们有一系列有效的口腔问题治疗方法，但是如果我们能像祖先一样，用咀嚼强度更高的食物来喂养孩子，也许很多人就可以避免这些治疗了。
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