#上证指数##股票# 上证指数周记（2021.11.29-12.3）：
1.大胆假设：当前指数运行在震荡周期。
2.形态分析：29日，受外围市场影响，指数大幅低开，随后反弹修复，最终收盘仅微跌0.04%。30日至12月2日，指数围绕60日均线窄幅震荡。3日，指数在煤炭、饮料制造等的带动下，强势突破60日均线，收盘在了前期压力位3610附近。本周五个交易日，指数三涨两跌，周线收出一根穿头破脚的实体阳K线，对于资金来说是一个积极信号。指数自11月12日依托60周均线展开的反弹行情仍在继续。
3.点位研判：支撑位置：60日均线；压力位置：3630。
4.操作策略：半仓操作。本周继续持有制药股、电子股，清仓券商股，新进设备股。下周重点观察设备股、制药股能否突破近期震荡平台，电子股能否止落企稳。当前总仓位5成。
1.大胆假设：当前指数运行在震荡周期。
2.形态分析：29日，受外围市场影响，指数大幅低开，随后反弹修复，最终收盘仅微跌0.04%。30日至12月2日，指数围绕60日均线窄幅震荡。3日，指数在煤炭、饮料制造等的带动下，强势突破60日均线，收盘在了前期压力位3610附近。本周五个交易日，指数三涨两跌，周线收出一根穿头破脚的实体阳K线，对于资金来说是一个积极信号。指数自11月12日依托60周均线展开的反弹行情仍在继续。
3.点位研判：支撑位置：60日均线；压力位置：3630。
4.操作策略：半仓操作。本周继续持有制药股、电子股，清仓券商股，新进设备股。下周重点观察设备股、制药股能否突破近期震荡平台，电子股能否止落企稳。当前总仓位5成。
修缮了的堡子里 久违了的幸福感
本报记者 韩洁 通讯员 王晶晶
堡子里，是张家口的“根”，见证着张家口的变迁，承载着张垣人的血脉。今年4月，堡子里迎来一次全面修缮提升。目前，堡子里的危房修缮、院落平整硬化、强弱电入地、街面亮化，及环境治理等工作均已完工。
古堡变了，变得表里如一，生机焕发；古堡没变，还是那熟悉的原汁原味。
崭新的堡子里
堡子里是省级历史文化街区，辖区内有36条小街巷，500余座平房院落，其中有许多都是重点文物保护院落。多年来，这里基础设施相对落后，大部分庭院内居民依房而建，在屋外搭起储物棚、小房等违建临建，公共区域长期堆积着各类生活杂物，院落空间被瓜分，变得杂乱不堪。
古堡的基础设施要提升，但又要做到最大限度地保护，面对横亘在眼前的这道难题，作为此次院落路面改造的施工单位，桥西区住建局将“修旧如旧”作为施工准绳。“古民居修缮过程中，一些民居家瓦片破碎、椽子腐朽，还有一些屋子的木结构窗户破败不堪，施工难度不小。但为了延续地域特色，凸显古城风貌，最大限度地保留原存构件，用传统的建造工艺和材料，尽量不改变古民居的原状。”该局相关负责人介绍。
有了作战图，施工紧锣密鼓地展开，可又一项挑战摆在了面前。由于堡子里房屋密集，街巷狭窄，无法使用大型机械。为保障工期和质量，几个月来，工人们就靠人力和小推车运输材料，进行施工。截至目前，桥西区住建局已完成堡子里街巷、院落的路面硬化，修缮完成危房215户。
排污排雨不畅，一直是困扰堡子里居民的一个大问题。此次修缮改造，桥西区住建局对东门大街、马道底街实施了雨污分流施工，既降低了雨天积水的几率，又促进了水环境改善治理。本着“一次开挖，多项施工”的原则，同步进行的还有强弱电入地工作，现在堡子里彻底告别了满天“蜘蛛网”的现状。
堡子里设施相较老旧，且街道狭窄、居民较为密集，虽一些院落配备各类小型消防站，但仍存在安全风险。在这次提升改造工程中，在桥西幼儿园旁建设了一座消防站，全力保障堡子里的消防安全。目前该消防站已投入使用。
变靓的四合院
漫步在堡子里青砖灰瓦的街道和古朴自然的院落间，道路平坦、环境整洁是扑面而来的第一印象。
在今年的堡子里修缮提升工程中，拆违拆临，危房腾退和环境卫生治理也是一项“重头戏”。堡子里街道办事处先后制定了《平房院落环境卫生整治工作方案》《平房院落消防安全整治工作方案》《老旧小区卫生巡查工作方案》《临建拆除、房屋回租工作方案》，对584个院落标号挂牌，方便督促工作进度；对须拆除的建筑物做好标记，安排工期，进行拆除；每天人力推车将杂物垃圾运送到街面，等到夜晚人流量较少时用大车将街面垃圾集中清理掉。截至目前，堡内清理工作已完成，已集中对584个平房院落乱堆乱放、私搭乱建进行了整治，累计拆除生活小私房2121处，清理垃圾19213立方米。
清理完的院子空间大了，环境整洁了，初步展现出原有四合院的风貌，老百姓拍手称赞。西关街居民刘建华给鼓楼西社区送上一面写着“为民办实事 群众好干部”的锦旗；东城墙底11号院居民对院落整治工作称赞不绝，为武城街社区送来锦旗；西关街五道巷3号的居民刘明同样为社区工作人员送来锦旗……
住在棋盘街的张女士高兴地说：“以前谁家门前路不平就谁家修，这家铺一块砖，那家补一片水泥，院子里的砖头、水泥不知铺了多少层，依旧是坑洼不平。重新铺了院砖，清理了临建后的院里大变样，现在大家进进出出，眼前靓了，心里也跟着舒坦了。”
为巩固综合整治成果，堡子里街道办事处实行了网格化管理，将所有街巷划分成32个网格，逐一明确工作责任，细化落实到人。“我们出台了‘社区管理+居民自治’管理机制，选出当地居民80人，参与志愿服务，开展旅游义务讲解、卫生巡查、安全巡查等服务工作，共同参与巩固治理。”堡子里街道办事处副主任杜晓晨说。
满满的幸福感
11月24日上午，堡子里东城墙底街13号院的居民沈玉梅，将洗衣机里洗干净的衣服和被单取出，晾晒在院子里的晾衣绳上。看到冬日的暖阳照在衣物上，老人不禁自语：“估计一上午就能干。”正在院里溜达的任淑花老人感叹：“可不是，咱院子腾出来了，路平了，地儿宽了，大伙儿晾衣服、溜达、聊天，现在多好！”这看似简单的生活需求，在今年之前对于她们来说都是一种奢求。
沈玉梅今年76岁，自上世纪50年代末，她就生活在这个院的一间西厢房里。60余年的时间里，她感叹今年的变化太大。她回忆，在上世纪60年代，四合院还保留明清建筑格局，当时这个小小的四合院挤了9户人家。后来因房小住不下，陆续有住户在院子中间盖起临建房。院子东侧只剩一条不足50厘米宽的过道，院子西侧的过道更窄，居民出入只得侧着身子，想晾晒衣物也没地儿。几十年来，因为临建遮挡视线，站在正房看不见南房，坐在东屋瞅不见西屋，院里的邻居难得见面。
今年4月，随着堡子里院落改造施工，沈玉梅和院里其他3家住户积极响应，拆掉了大部分的临建，清理了院里几十年的垃圾杂物，工人们将地面铺上了水泥地砖，院子宽敞了，房子明亮了，四合院的环境变好了，邻居们有了公共的活动空间。“夏天，大伙儿把家里的花儿搬到院子里，坐在椅凳上乘凉聊天，四合院的感觉又找回来了。”沈玉梅说着，脸上洋溢着满满的幸福感。
曾有一段时间，家住堡子里的薛长顺不止一次动过搬家的念头，原因是堡子里的“脏乱差”。
随着今年堡子里的环境提升，薛长顺发现，露天垃圾堆消失了，私搭乱建没有了，路宽了，瓦换了，地面也铺砖了，小院变得整齐干净起来。“我无儿无女，身体也不好。今年政府给我修了房、刷了墙，还帮我买了新衣柜、新桌椅，感觉生活一下子有了新盼头。”薛长顺笑着说。
生活环境变美了，薛长顺的精神面貌也不一样了。闲暇时，他当起堡子里的义务讲解员，给前来参观的游客讲解堡子里的辉煌历史。他说，作为一个堡子里老人，一定要用自己的方式为传承堡子里文化遗产贡献力量。
本报记者 韩洁 通讯员 王晶晶
堡子里，是张家口的“根”，见证着张家口的变迁，承载着张垣人的血脉。今年4月，堡子里迎来一次全面修缮提升。目前，堡子里的危房修缮、院落平整硬化、强弱电入地、街面亮化，及环境治理等工作均已完工。
古堡变了，变得表里如一，生机焕发；古堡没变，还是那熟悉的原汁原味。
崭新的堡子里
堡子里是省级历史文化街区，辖区内有36条小街巷，500余座平房院落，其中有许多都是重点文物保护院落。多年来，这里基础设施相对落后，大部分庭院内居民依房而建，在屋外搭起储物棚、小房等违建临建，公共区域长期堆积着各类生活杂物，院落空间被瓜分，变得杂乱不堪。
古堡的基础设施要提升，但又要做到最大限度地保护，面对横亘在眼前的这道难题，作为此次院落路面改造的施工单位，桥西区住建局将“修旧如旧”作为施工准绳。“古民居修缮过程中，一些民居家瓦片破碎、椽子腐朽，还有一些屋子的木结构窗户破败不堪，施工难度不小。但为了延续地域特色，凸显古城风貌，最大限度地保留原存构件，用传统的建造工艺和材料，尽量不改变古民居的原状。”该局相关负责人介绍。
有了作战图，施工紧锣密鼓地展开，可又一项挑战摆在了面前。由于堡子里房屋密集，街巷狭窄，无法使用大型机械。为保障工期和质量，几个月来，工人们就靠人力和小推车运输材料，进行施工。截至目前，桥西区住建局已完成堡子里街巷、院落的路面硬化，修缮完成危房215户。
排污排雨不畅，一直是困扰堡子里居民的一个大问题。此次修缮改造，桥西区住建局对东门大街、马道底街实施了雨污分流施工，既降低了雨天积水的几率，又促进了水环境改善治理。本着“一次开挖，多项施工”的原则，同步进行的还有强弱电入地工作，现在堡子里彻底告别了满天“蜘蛛网”的现状。
堡子里设施相较老旧，且街道狭窄、居民较为密集，虽一些院落配备各类小型消防站，但仍存在安全风险。在这次提升改造工程中，在桥西幼儿园旁建设了一座消防站，全力保障堡子里的消防安全。目前该消防站已投入使用。
变靓的四合院
漫步在堡子里青砖灰瓦的街道和古朴自然的院落间，道路平坦、环境整洁是扑面而来的第一印象。
在今年的堡子里修缮提升工程中，拆违拆临，危房腾退和环境卫生治理也是一项“重头戏”。堡子里街道办事处先后制定了《平房院落环境卫生整治工作方案》《平房院落消防安全整治工作方案》《老旧小区卫生巡查工作方案》《临建拆除、房屋回租工作方案》，对584个院落标号挂牌，方便督促工作进度；对须拆除的建筑物做好标记，安排工期，进行拆除；每天人力推车将杂物垃圾运送到街面，等到夜晚人流量较少时用大车将街面垃圾集中清理掉。截至目前，堡内清理工作已完成，已集中对584个平房院落乱堆乱放、私搭乱建进行了整治，累计拆除生活小私房2121处，清理垃圾19213立方米。
清理完的院子空间大了，环境整洁了，初步展现出原有四合院的风貌，老百姓拍手称赞。西关街居民刘建华给鼓楼西社区送上一面写着“为民办实事 群众好干部”的锦旗；东城墙底11号院居民对院落整治工作称赞不绝，为武城街社区送来锦旗；西关街五道巷3号的居民刘明同样为社区工作人员送来锦旗……
住在棋盘街的张女士高兴地说：“以前谁家门前路不平就谁家修，这家铺一块砖，那家补一片水泥，院子里的砖头、水泥不知铺了多少层，依旧是坑洼不平。重新铺了院砖，清理了临建后的院里大变样，现在大家进进出出，眼前靓了，心里也跟着舒坦了。”
为巩固综合整治成果，堡子里街道办事处实行了网格化管理，将所有街巷划分成32个网格，逐一明确工作责任，细化落实到人。“我们出台了‘社区管理+居民自治’管理机制，选出当地居民80人，参与志愿服务，开展旅游义务讲解、卫生巡查、安全巡查等服务工作，共同参与巩固治理。”堡子里街道办事处副主任杜晓晨说。
满满的幸福感
11月24日上午，堡子里东城墙底街13号院的居民沈玉梅，将洗衣机里洗干净的衣服和被单取出，晾晒在院子里的晾衣绳上。看到冬日的暖阳照在衣物上，老人不禁自语：“估计一上午就能干。”正在院里溜达的任淑花老人感叹：“可不是，咱院子腾出来了，路平了，地儿宽了，大伙儿晾衣服、溜达、聊天，现在多好！”这看似简单的生活需求，在今年之前对于她们来说都是一种奢求。
沈玉梅今年76岁，自上世纪50年代末，她就生活在这个院的一间西厢房里。60余年的时间里，她感叹今年的变化太大。她回忆，在上世纪60年代，四合院还保留明清建筑格局，当时这个小小的四合院挤了9户人家。后来因房小住不下，陆续有住户在院子中间盖起临建房。院子东侧只剩一条不足50厘米宽的过道，院子西侧的过道更窄，居民出入只得侧着身子，想晾晒衣物也没地儿。几十年来，因为临建遮挡视线，站在正房看不见南房，坐在东屋瞅不见西屋，院里的邻居难得见面。
今年4月，随着堡子里院落改造施工，沈玉梅和院里其他3家住户积极响应，拆掉了大部分的临建，清理了院里几十年的垃圾杂物，工人们将地面铺上了水泥地砖，院子宽敞了，房子明亮了，四合院的环境变好了，邻居们有了公共的活动空间。“夏天，大伙儿把家里的花儿搬到院子里，坐在椅凳上乘凉聊天，四合院的感觉又找回来了。”沈玉梅说着，脸上洋溢着满满的幸福感。
曾有一段时间，家住堡子里的薛长顺不止一次动过搬家的念头，原因是堡子里的“脏乱差”。
随着今年堡子里的环境提升，薛长顺发现，露天垃圾堆消失了，私搭乱建没有了，路宽了，瓦换了，地面也铺砖了，小院变得整齐干净起来。“我无儿无女，身体也不好。今年政府给我修了房、刷了墙，还帮我买了新衣柜、新桌椅，感觉生活一下子有了新盼头。”薛长顺笑着说。
生活环境变美了，薛长顺的精神面貌也不一样了。闲暇时，他当起堡子里的义务讲解员，给前来参观的游客讲解堡子里的辉煌历史。他说，作为一个堡子里老人，一定要用自己的方式为传承堡子里文化遗产贡献力量。
抗“艾”40年，有挫败更有新希望#健康#
世界上已有多款治疗艾滋病的长效制剂上市，它们可降低给药频率，让药物在人体内长期发挥药效。此外，广谱中和抗体也被发现具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV水平的能力。
12月1日是第三十四个“世界艾滋病日”，在与艾滋病毒抗争的40年里，随着研究的不断深入和医学的不断进步，人类在抗击艾滋病方面取得了一定成效，却也面临着巨大的挑战。
高效抗逆转录病毒药物让艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以治愈的慢性疾病；可在艾滋病毒感染细胞之前进行阻断的广谱中和抗体已开始进行临床治疗的试验探索；但艾滋病疫苗的研究却纷纷“难产”，劳而无功。
用长效制剂抑制艾滋病是趋势
“艾滋病病毒（HIV）通过特异性感染人体的CD4+T淋巴细胞，进而摧毁机体的免疫功能，并催生多种并发症，例如各种细菌、真菌或病毒感染以及血液系统肿瘤等。”南京医科大学免疫学系教授、博士生导师汤华民告诉科技日报记者，近年来，随着高效抗逆转录病毒药物的应用，艾滋病已从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以治愈的慢性疾病。
“目前高效抗逆转录病毒药物可分为7类，包括核苷类反转录酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5抑制剂和新型作用机制药物。”江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）感染病科主任医师董莉告诉科技日报记者，由于艾滋病患者需要终身服药，往往也伴随着病毒易产生耐药性、患者依从性极差等问题。
“使用长效制剂抑制艾滋病是未来的发展趋势。”江苏省疾控中心性病与艾滋病防治所所长傅更锋解释，艾滋病患者如果不按时、按要求吃药，体内的血药浓度不够，就会导致病毒抑制率降低。病毒一旦累积、突变，数量增多，就会产生耐药性。而长效制剂可降低给药频率，让药物在人体内长期发挥药效，也有利于提高患者依从性。
目前，世界上已有多款治疗艾滋病的长效制剂上市，例如卡博特韦和利匹韦林。前者是一种HIV整合酶抑制药，后者是一种非核苷类逆转录酶抑制药，二者可以制成长效可注射纳米混悬剂。2020年3月，长效针剂卡博特韦和利匹韦林在加拿大获批上市，是全球首个上市的艾滋病长效注射方案。
艾可宁是以HIV膜蛋白gp41为靶点设计的合成多肽药物，是全球首例获批的长效HIV融合抑制药，可每周静脉给药1次，于2018年8月在我国获批上市，适用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用。
“但这些长效制剂还只是作为治疗药物使用，目前还没有用于艾滋病高危人群的暴露前预防的长效药。”傅更锋说。
但不久前，葛兰素史克旗下的ViiV Healthcare公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予其研发的卡博特韦新药申请（NDA）优先审评资格。该公司透露，如果获批，卡博特韦将成为首个人免疫缺陷病毒，即艾滋病病毒（HIV）高危人群暴露前预防的长效药物。
艾滋病疫苗研发面临多重挑战
“自1981年首次发现艾滋病病例以来，人类就意识到，艾滋病疫苗是终结艾滋病流行的最有效手段之一。但遗憾的是，目前尚无有效的艾滋病疫苗投入临床应用。”汤华民说。
1981年，人类首次发现并报道了艾滋病，并于两年之后分离出艾滋病病毒，但此后的疫苗研发始终止步不前。1998年，美国一家公司发起第一次大规模的艾滋病疫苗试验，但在2003年宣布疫苗无效；2007年的“STEP”项目发现，艾滋病疫苗HVTN 502促进免疫细胞攻击HIV后，反而可能增加免疫细胞被HIV感染的风险；2009年，艾滋病疫苗Ⅲ期临床试验结果显示，该疫苗保护效率达到31%，这是科学家第一次在临床试验中发现可检测到的保护效果；2016年，HVTN702艾滋病疫苗有效性临床试验在南非展开，但2020年初，试验以失败告终。
“艾滋病疫苗种类繁多，包括灭活疫苗、减毒活疫苗、蛋白亚单位疫苗、合成肽疫苗、DNA疫苗、载体疫苗等。”董莉介绍，灭活疫苗由于HIV的特殊性，目前尚有大量安全性问题没有解决。例如，未完全灭活的HIV可能导致潜伏性感染、灭活后尚未破坏的病毒核酸整合到人体细胞染色体的可能性也无法排除等，因此目前尚未有灭活艾滋病疫苗进入临床试验阶段。
“由于HIV存在极高的变异性，减毒活疫苗中的减毒病毒在机体内变异方向无法预测，存在反转录病毒整合至宿主DNA上并逆转为野生型的风险。目前来看，HIV传统减毒活疫苗研发成功的可能性较低。”董莉说。
艾滋病疫苗为何如此“难产”？“这是由于HIV变异太快了。”傅更锋解释，HIV在人体每复制一代都会出现随机变异。疫苗或者药物发生作用，需要针对相应的位点，而病毒不断变异，就会产生耐药性、让疫苗或药物失灵。
缺乏理想的动物模型是阻碍疫苗研发的另一个重要原因。傅更锋说，临床前动物模型评价是疫苗研究的重要环节之一。“HIV只感染人，不感染动物，无法在动物体内复制，就无法进行艾滋病疫苗的临床前体外试验，难以验证疫苗的安全性和有效性。”
傅更锋介绍，猴免疫缺陷病毒（SIV）在感染、传播和潜伏期方面与HIV非常相似，研究人员成功建立了嵌合病毒（SHIV）感染非人灵长类动物模型。然而，SHIV感染方式、剂量以及时间参数都可显著影响疫苗评价结果。
“此外，HIV是如何逃过人体免疫系统监视的，目前尚不清楚，这也给疫苗研发带来了挑战。”傅更锋说。
抗体治疗已被用于临床治疗试验
在和艾滋病“斗智斗勇”的过程中，人类发现了一种特效抗击HIV的“卫士”——广谱中和抗体。它可以识别HIV毒株表面不容易发生变化的区域，从而具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV水平的能力。
“广谱中和抗体主要是从感染者血液中分离纯化得到的，它可以直接中和HIV毒株，阻止病毒侵入免疫细胞，也可以在中和病毒后激发机体其他免疫细胞，共同消灭病毒或者被病毒感染的细胞。”中国药科大学生命科学与技术学院教授吴洁告诉科技日报记者，抗逆转录病毒药物是对HIV进入人体感染细胞后进行抑制和干扰，而广谱中和抗体是在病毒感染细胞之前进行阻断。
但这类杀伤HIV的利器在艾滋病感染者体内产生非常困难，傅更锋介绍，“只有10%—15%的人感染HIV后可以产生中和抗体，其中仅2%—5%的患者有广谱中和抗体。这些广谱中和抗体一般在患者感染病毒后2—3年出现，能以极低浓度中和大部分艾滋病毒株，这些人体内的病毒载量很低，而且不发病，被称为‘精英’控制者。”傅更锋说。
有研究表明，广谱中和抗体的产生可能与病毒载量、病毒的多样性、感染时间和宿主的免疫状态等因素相关。
“目前，人类对广谱中和抗体的研究尚需时日，例如对它产生的机制还并不完全清楚，有一些临床试验正尝试在人体内诱导广谱中和抗体来制作疫苗，但现在还没成功。”汤华民说。
令人欣喜的是，近年来，随着高通量中和抗体筛选和单克隆抗体分离技术的进步和广泛应用，研究人员已经从感染者体内成功分离出上百个广谱中和抗体。
2018年3月7日，FDA正式批准了第一个临床应用的单克隆抗体，它能够结合T细胞表面的HIV主要受体CD4，以阻止这些细胞遭到病毒的入侵。
中国疾控中心性病艾滋病预防控制中心相关专家表示，目前越来越多的抗体已被用于临床治疗的试验探索。
“此外，科学家们还利用反向疫苗学技术，积极寻找能够激起机体产生保护性HIV特异抗体的免疫原，并尝试用病毒载体疫苗，携带表达抗体的基因，来诱导人体产生抗体，这些都为艾滋病疫苗研发提供了新思路和新技术。”吴洁说。
来源：科技日报
世界上已有多款治疗艾滋病的长效制剂上市，它们可降低给药频率，让药物在人体内长期发挥药效。此外，广谱中和抗体也被发现具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV水平的能力。
12月1日是第三十四个“世界艾滋病日”，在与艾滋病毒抗争的40年里，随着研究的不断深入和医学的不断进步，人类在抗击艾滋病方面取得了一定成效，却也面临着巨大的挑战。
高效抗逆转录病毒药物让艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以治愈的慢性疾病；可在艾滋病毒感染细胞之前进行阻断的广谱中和抗体已开始进行临床治疗的试验探索；但艾滋病疫苗的研究却纷纷“难产”，劳而无功。
用长效制剂抑制艾滋病是趋势
“艾滋病病毒（HIV）通过特异性感染人体的CD4+T淋巴细胞，进而摧毁机体的免疫功能，并催生多种并发症，例如各种细菌、真菌或病毒感染以及血液系统肿瘤等。”南京医科大学免疫学系教授、博士生导师汤华民告诉科技日报记者，近年来，随着高效抗逆转录病毒药物的应用，艾滋病已从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以治愈的慢性疾病。
“目前高效抗逆转录病毒药物可分为7类，包括核苷类反转录酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5抑制剂和新型作用机制药物。”江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）感染病科主任医师董莉告诉科技日报记者，由于艾滋病患者需要终身服药，往往也伴随着病毒易产生耐药性、患者依从性极差等问题。
“使用长效制剂抑制艾滋病是未来的发展趋势。”江苏省疾控中心性病与艾滋病防治所所长傅更锋解释，艾滋病患者如果不按时、按要求吃药，体内的血药浓度不够，就会导致病毒抑制率降低。病毒一旦累积、突变，数量增多，就会产生耐药性。而长效制剂可降低给药频率，让药物在人体内长期发挥药效，也有利于提高患者依从性。
目前，世界上已有多款治疗艾滋病的长效制剂上市，例如卡博特韦和利匹韦林。前者是一种HIV整合酶抑制药，后者是一种非核苷类逆转录酶抑制药，二者可以制成长效可注射纳米混悬剂。2020年3月，长效针剂卡博特韦和利匹韦林在加拿大获批上市，是全球首个上市的艾滋病长效注射方案。
艾可宁是以HIV膜蛋白gp41为靶点设计的合成多肽药物，是全球首例获批的长效HIV融合抑制药，可每周静脉给药1次，于2018年8月在我国获批上市，适用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用。
“但这些长效制剂还只是作为治疗药物使用，目前还没有用于艾滋病高危人群的暴露前预防的长效药。”傅更锋说。
但不久前，葛兰素史克旗下的ViiV Healthcare公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予其研发的卡博特韦新药申请（NDA）优先审评资格。该公司透露，如果获批，卡博特韦将成为首个人免疫缺陷病毒，即艾滋病病毒（HIV）高危人群暴露前预防的长效药物。
艾滋病疫苗研发面临多重挑战
“自1981年首次发现艾滋病病例以来，人类就意识到，艾滋病疫苗是终结艾滋病流行的最有效手段之一。但遗憾的是，目前尚无有效的艾滋病疫苗投入临床应用。”汤华民说。
1981年，人类首次发现并报道了艾滋病，并于两年之后分离出艾滋病病毒，但此后的疫苗研发始终止步不前。1998年，美国一家公司发起第一次大规模的艾滋病疫苗试验，但在2003年宣布疫苗无效；2007年的“STEP”项目发现，艾滋病疫苗HVTN 502促进免疫细胞攻击HIV后，反而可能增加免疫细胞被HIV感染的风险；2009年，艾滋病疫苗Ⅲ期临床试验结果显示，该疫苗保护效率达到31%，这是科学家第一次在临床试验中发现可检测到的保护效果；2016年，HVTN702艾滋病疫苗有效性临床试验在南非展开，但2020年初，试验以失败告终。
“艾滋病疫苗种类繁多，包括灭活疫苗、减毒活疫苗、蛋白亚单位疫苗、合成肽疫苗、DNA疫苗、载体疫苗等。”董莉介绍，灭活疫苗由于HIV的特殊性，目前尚有大量安全性问题没有解决。例如，未完全灭活的HIV可能导致潜伏性感染、灭活后尚未破坏的病毒核酸整合到人体细胞染色体的可能性也无法排除等，因此目前尚未有灭活艾滋病疫苗进入临床试验阶段。
“由于HIV存在极高的变异性，减毒活疫苗中的减毒病毒在机体内变异方向无法预测，存在反转录病毒整合至宿主DNA上并逆转为野生型的风险。目前来看，HIV传统减毒活疫苗研发成功的可能性较低。”董莉说。
艾滋病疫苗为何如此“难产”？“这是由于HIV变异太快了。”傅更锋解释，HIV在人体每复制一代都会出现随机变异。疫苗或者药物发生作用，需要针对相应的位点，而病毒不断变异，就会产生耐药性、让疫苗或药物失灵。
缺乏理想的动物模型是阻碍疫苗研发的另一个重要原因。傅更锋说，临床前动物模型评价是疫苗研究的重要环节之一。“HIV只感染人，不感染动物，无法在动物体内复制，就无法进行艾滋病疫苗的临床前体外试验，难以验证疫苗的安全性和有效性。”
傅更锋介绍，猴免疫缺陷病毒（SIV）在感染、传播和潜伏期方面与HIV非常相似，研究人员成功建立了嵌合病毒（SHIV）感染非人灵长类动物模型。然而，SHIV感染方式、剂量以及时间参数都可显著影响疫苗评价结果。
“此外，HIV是如何逃过人体免疫系统监视的，目前尚不清楚，这也给疫苗研发带来了挑战。”傅更锋说。
抗体治疗已被用于临床治疗试验
在和艾滋病“斗智斗勇”的过程中，人类发现了一种特效抗击HIV的“卫士”——广谱中和抗体。它可以识别HIV毒株表面不容易发生变化的区域，从而具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV水平的能力。
“广谱中和抗体主要是从感染者血液中分离纯化得到的，它可以直接中和HIV毒株，阻止病毒侵入免疫细胞，也可以在中和病毒后激发机体其他免疫细胞，共同消灭病毒或者被病毒感染的细胞。”中国药科大学生命科学与技术学院教授吴洁告诉科技日报记者，抗逆转录病毒药物是对HIV进入人体感染细胞后进行抑制和干扰，而广谱中和抗体是在病毒感染细胞之前进行阻断。
但这类杀伤HIV的利器在艾滋病感染者体内产生非常困难，傅更锋介绍，“只有10%—15%的人感染HIV后可以产生中和抗体，其中仅2%—5%的患者有广谱中和抗体。这些广谱中和抗体一般在患者感染病毒后2—3年出现，能以极低浓度中和大部分艾滋病毒株，这些人体内的病毒载量很低，而且不发病，被称为‘精英’控制者。”傅更锋说。
有研究表明，广谱中和抗体的产生可能与病毒载量、病毒的多样性、感染时间和宿主的免疫状态等因素相关。
“目前，人类对广谱中和抗体的研究尚需时日，例如对它产生的机制还并不完全清楚，有一些临床试验正尝试在人体内诱导广谱中和抗体来制作疫苗，但现在还没成功。”汤华民说。
令人欣喜的是，近年来，随着高通量中和抗体筛选和单克隆抗体分离技术的进步和广泛应用，研究人员已经从感染者体内成功分离出上百个广谱中和抗体。
2018年3月7日，FDA正式批准了第一个临床应用的单克隆抗体，它能够结合T细胞表面的HIV主要受体CD4，以阻止这些细胞遭到病毒的入侵。
中国疾控中心性病艾滋病预防控制中心相关专家表示，目前越来越多的抗体已被用于临床治疗的试验探索。
“此外，科学家们还利用反向疫苗学技术，积极寻找能够激起机体产生保护性HIV特异抗体的免疫原，并尝试用病毒载体疫苗，携带表达抗体的基因，来诱导人体产生抗体，这些都为艾滋病疫苗研发提供了新思路和新技术。”吴洁说。
来源：科技日报
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