【Journal of Hepatology|长期甲氨蝶呤治疗相关的肝纤维化风险可能被高估】
2023年5月，英国诺丁汉大学医学院和美国国立卫生研究院诺丁汉生物医学研究中心的Edmond Atallah等人在期刊 Journal of Hepatology上以“Risk of liver fibrosis associated with long-term methotrexate therapy may be overestimated”为题发表的研究结果，揭示我们过往可能高估了甲氨蝶呤本身导致肝纤维化的风险。
甲氨蝶呤（MTX）作为治疗类风湿性关节炎和银屑病伴或不伴关节炎的疾病修饰药物已被广泛应用数十年。英国NICE (国家临床优化研究所)推荐其作为初诊RA和需要系统治疗的成人中重度银屑病患者的一线治疗方案。MTX诱导的肝损伤自20世纪70年代初就有描述，许多研究对此进行了调查，但多为回顾性队列研究，他们对肝病危险因素的报告不足，这导致了大量指南推荐强化监测策略和肝脏活检。
2014年6月至2021年9月，从英国(布拉德福德、布莱顿、康沃尔、诺丁汉、朴茨茅斯和萨里)的6个不同地点前瞻性招募诊断为类风湿关节炎( RA )或银屑病 ≥2年的成年患者。根据MTX暴露情况将患者分为两组。MTX组包括入组前接受MTX治疗超过6个月的患者。未暴露组包括从未接受过MTX ( no-MTX )的患者。排除合并其他皮肤科或风湿科疾病或既往存在肝脏疾病的患者，除外NAFLD或酒精相关性脂肪肝。入组时记录临床资料，包括年龄、性别、体重、身高、BMI、腰围、糖尿病、高脂血症、高血压、饮酒及详细用药史。在接受MTX的患者中，记录剂量和持续时间。根据患者的MTX监测图和用药记录考虑剂量随时间的变化，并计算总累积剂量。使用TE（瞬时弹性成像）评估肝硬度。7.9千帕的临界值用于排除晚期纤维化，11.5千帕用于排除肝硬化。在诺丁汉大学医院进行HA、PIIINP和TIMP-1的测定，并计算ELF（增强肝纤维化）评分，使用制阈值9.8来排除晚期纤维化，11.3来排除肝硬化，在长达7年的随访中，这些阈值已被证明与混合性慢性肝病患者的临床结果相关。
共纳入999例患者(平均年龄60.8 ± 12岁,女性占62.3 %)。976例肝脏硬度可靠的患者中，149例( 15.3%)肝脏硬度 ≥7.9 k Pa(15.3%)。虽然未暴露患者中肝脏硬度≥7.9 k Pa的比例较高，但这种差异未达到统计学意义（p=0.08）。然而，与暴露组47例(5.5%)相比，未暴露组14例(11.6%)达到肝硬化诊断标准（p=0.01）。在单因素分析中，与肝脏硬度升高≥7.9 kPa显著相关的因素有男性、银屑病、BMI、糖尿病、高脂血症和高血压，MTX治疗时间表现出保护作用。在校正糖尿病状态后，二甲双胍的使用与肝脏硬度的升高并不独立相关。在多变量分析中，MTX累积剂量和持续时间与肝脏硬度升高均无显著相关性。糖尿病与肝脏硬度≥7.9 kPa (p < 0.001)的独立关联最强。其他显著关联的因素还有年龄(p=0.04)、男性(p=0.02)和BMI (p<0.001)。在该模型中，银屑病与肝脏硬度升高的关联具有统计学意义(p=0.004)。在892例进行ELF评分的患者中，暴露组28.6 %的患者ELF ≥9.8，非暴露组35.2 %的患者ELF≥9.8，两组均有2.9 %的患者ELF≥11.3，提示肝硬化。但组间差异无统计学意义。在单因素分析中，与ELF升高≥9.8相关的因素有MTX累积剂量、MTX持续时间、年龄、RA、高血压和规律服用NSAIDs。在多因素分析中，规律服用NSAIDs与ELF升高的相关性最强(p= 0.003)，提示RA的关节炎症程度可能混淆ELF作为肝纤维化评估的无创标志物。
总之，作者团队发现在RA或银屑病患者中，MTX累积剂量或持续时间与肝脏硬度无相关性。这表明在代谢综合征和NAFLD风险较高的人群中，MTX本身导致肝纤维化的风险可能被高估了。因此，这支持了目前关于需要改善患者与肝纤维化相关的代谢危险因素的证据。MTX累积剂量和持续时间与RA亚组的ELF评分相关，可能反映关节炎活动而非肝纤维化。炎症程度，尤其是RA患者，可能会混淆ELF作为检测纤维化的标志物；因此，TE将是筛查显著纤维化的一种更可靠的工具。应重新审查监测MTX患者的指南，将非侵入性测试与目前对肝酶和PIIINP的依赖进行比较，并在未来的研究中考虑对该人群定期评估的成本效益进行评估。
摘译自：Atallah E, Grove JI, Crooks C, et al. Risk of liver fibrosis associated with long-term methotrexate therapy may be overestimated. J Hepatol. 2023 May;78(5):989-997. doi: 10.1016/j.jhep.2022.12.034.
吉林大学第一医院肝胆胰内科 孙明慧 华瑞 报道
2023年5月，英国诺丁汉大学医学院和美国国立卫生研究院诺丁汉生物医学研究中心的Edmond Atallah等人在期刊 Journal of Hepatology上以“Risk of liver fibrosis associated with long-term methotrexate therapy may be overestimated”为题发表的研究结果，揭示我们过往可能高估了甲氨蝶呤本身导致肝纤维化的风险。
甲氨蝶呤（MTX）作为治疗类风湿性关节炎和银屑病伴或不伴关节炎的疾病修饰药物已被广泛应用数十年。英国NICE (国家临床优化研究所)推荐其作为初诊RA和需要系统治疗的成人中重度银屑病患者的一线治疗方案。MTX诱导的肝损伤自20世纪70年代初就有描述，许多研究对此进行了调查，但多为回顾性队列研究，他们对肝病危险因素的报告不足，这导致了大量指南推荐强化监测策略和肝脏活检。
2014年6月至2021年9月，从英国(布拉德福德、布莱顿、康沃尔、诺丁汉、朴茨茅斯和萨里)的6个不同地点前瞻性招募诊断为类风湿关节炎( RA )或银屑病 ≥2年的成年患者。根据MTX暴露情况将患者分为两组。MTX组包括入组前接受MTX治疗超过6个月的患者。未暴露组包括从未接受过MTX ( no-MTX )的患者。排除合并其他皮肤科或风湿科疾病或既往存在肝脏疾病的患者，除外NAFLD或酒精相关性脂肪肝。入组时记录临床资料，包括年龄、性别、体重、身高、BMI、腰围、糖尿病、高脂血症、高血压、饮酒及详细用药史。在接受MTX的患者中，记录剂量和持续时间。根据患者的MTX监测图和用药记录考虑剂量随时间的变化，并计算总累积剂量。使用TE（瞬时弹性成像）评估肝硬度。7.9千帕的临界值用于排除晚期纤维化，11.5千帕用于排除肝硬化。在诺丁汉大学医院进行HA、PIIINP和TIMP-1的测定，并计算ELF（增强肝纤维化）评分，使用制阈值9.8来排除晚期纤维化，11.3来排除肝硬化，在长达7年的随访中，这些阈值已被证明与混合性慢性肝病患者的临床结果相关。
共纳入999例患者(平均年龄60.8 ± 12岁,女性占62.3 %)。976例肝脏硬度可靠的患者中，149例( 15.3%)肝脏硬度 ≥7.9 k Pa(15.3%)。虽然未暴露患者中肝脏硬度≥7.9 k Pa的比例较高，但这种差异未达到统计学意义（p=0.08）。然而，与暴露组47例(5.5%)相比，未暴露组14例(11.6%)达到肝硬化诊断标准（p=0.01）。在单因素分析中，与肝脏硬度升高≥7.9 kPa显著相关的因素有男性、银屑病、BMI、糖尿病、高脂血症和高血压，MTX治疗时间表现出保护作用。在校正糖尿病状态后，二甲双胍的使用与肝脏硬度的升高并不独立相关。在多变量分析中，MTX累积剂量和持续时间与肝脏硬度升高均无显著相关性。糖尿病与肝脏硬度≥7.9 kPa (p < 0.001)的独立关联最强。其他显著关联的因素还有年龄(p=0.04)、男性(p=0.02)和BMI (p<0.001)。在该模型中，银屑病与肝脏硬度升高的关联具有统计学意义(p=0.004)。在892例进行ELF评分的患者中，暴露组28.6 %的患者ELF ≥9.8，非暴露组35.2 %的患者ELF≥9.8，两组均有2.9 %的患者ELF≥11.3，提示肝硬化。但组间差异无统计学意义。在单因素分析中，与ELF升高≥9.8相关的因素有MTX累积剂量、MTX持续时间、年龄、RA、高血压和规律服用NSAIDs。在多因素分析中，规律服用NSAIDs与ELF升高的相关性最强(p= 0.003)，提示RA的关节炎症程度可能混淆ELF作为肝纤维化评估的无创标志物。
总之，作者团队发现在RA或银屑病患者中，MTX累积剂量或持续时间与肝脏硬度无相关性。这表明在代谢综合征和NAFLD风险较高的人群中，MTX本身导致肝纤维化的风险可能被高估了。因此，这支持了目前关于需要改善患者与肝纤维化相关的代谢危险因素的证据。MTX累积剂量和持续时间与RA亚组的ELF评分相关，可能反映关节炎活动而非肝纤维化。炎症程度，尤其是RA患者，可能会混淆ELF作为检测纤维化的标志物；因此，TE将是筛查显著纤维化的一种更可靠的工具。应重新审查监测MTX患者的指南，将非侵入性测试与目前对肝酶和PIIINP的依赖进行比较，并在未来的研究中考虑对该人群定期评估的成本效益进行评估。
摘译自：Atallah E, Grove JI, Crooks C, et al. Risk of liver fibrosis associated with long-term methotrexate therapy may be overestimated. J Hepatol. 2023 May;78(5):989-997. doi: 10.1016/j.jhep.2022.12.034.
吉林大学第一医院肝胆胰内科 孙明慧 华瑞 报道
Le Bristol Paris酒店的Epicure是老牌的米其林三星，早早订了位。这两坨自制黄油，一块像笋尖，一块像笋根，疑似在向来自熊猫国度的我们致敬。
epicure是美食家的意思，酒店官网上称餐厅为“法国烹饪之冠”，chef Eric Frechon是MOF，相当于国家认证的最高职称。介绍上特意提到他的拿手菜：macaroni stuffed with black truffle,artichoke and duck foie gras。这么一长串可别以为是两个菜，其实是一个菜：洋蓟鸭肝黑松露macaroni（一种意大利通心粉）。
官网上这道菜是图五，粗看像我们的条头糕，上面还撒了糖桂花；我吃到的是图六，结合菜名，看明白这道菜了吧？洋蓟鸭肝作为馅儿，填在macaroni里，服务员现场淋上酱汁。
macaroni厚实有韧劲，有点像西北的裤带面，我问上海璞丽酒店的巴黎大厨ugo雨果先生，他觉得是有点像，都是好吃的面食。 https://t.cn/z86FM6l
epicure是美食家的意思，酒店官网上称餐厅为“法国烹饪之冠”，chef Eric Frechon是MOF，相当于国家认证的最高职称。介绍上特意提到他的拿手菜：macaroni stuffed with black truffle,artichoke and duck foie gras。这么一长串可别以为是两个菜，其实是一个菜：洋蓟鸭肝黑松露macaroni（一种意大利通心粉）。
官网上这道菜是图五，粗看像我们的条头糕，上面还撒了糖桂花；我吃到的是图六，结合菜名，看明白这道菜了吧？洋蓟鸭肝作为馅儿，填在macaroni里，服务员现场淋上酱汁。
macaroni厚实有韧劲，有点像西北的裤带面，我问上海璞丽酒店的巴黎大厨ugo雨果先生，他觉得是有点像，都是好吃的面食。 https://t.cn/z86FM6l
安田丽决定出演LIVE With ensemble Vol.3！！
由YouTube内容“With ensemble”举办的演唱会活动第三弹“LIVE With ensemble Vol.3”将于7月17日(周一)在原创编曲的管弦乐队演奏中进行表演，加藤米莉亚/TOOBOE/安田丽(Opening Act)三组作为嘉宾艺人出演。
5月12日(周五)12:00开始在Ticket pia独家先行抽选。
仅限一天在真实的空间体验现场演奏的奢华活动，请一定来参加。
【日程】2023年7月17日（周一）开场 16:00／开演 17:00
【会场】HULIC HALL TOKYO
【出演者】加藤米莉亚／TOOBOE／安田丽（Opening Act）
※开场/开演时间可能会发生变更。
※出演者如有变更，恕不另行通知，敬请谅解。
◆Pia独家先行抽选◆
＜受理期间＞2023年5月12日（周五）12:00～2023年5月21日（周日）23:59
请戳➡️https://t.cn/A6Nmeyal
#With ensemble##安田丽[超话]##ten carat#
由YouTube内容“With ensemble”举办的演唱会活动第三弹“LIVE With ensemble Vol.3”将于7月17日(周一)在原创编曲的管弦乐队演奏中进行表演，加藤米莉亚/TOOBOE/安田丽(Opening Act)三组作为嘉宾艺人出演。
5月12日(周五)12:00开始在Ticket pia独家先行抽选。
仅限一天在真实的空间体验现场演奏的奢华活动，请一定来参加。
【日程】2023年7月17日（周一）开场 16:00／开演 17:00
【会场】HULIC HALL TOKYO
【出演者】加藤米莉亚／TOOBOE／安田丽（Opening Act）
※开场/开演时间可能会发生变更。
※出演者如有变更，恕不另行通知，敬请谅解。
◆Pia独家先行抽选◆
＜受理期间＞2023年5月12日（周五）12:00～2023年5月21日（周日）23:59
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