奔驰内燃机辟谣背后，曾经模糊不清的电动化时代似乎越来越清晰了
在刚刚结束不久的法兰克福车展中，主场作战的梅赛德斯-奔驰展出了帅的掉渣的VISION EQS概念车、纯电动MPV奔驰EQV、奔驰B 250 e、奔驰A250 e等多款电动化车型，阵容可谓是相当强大。
并且在品牌发布会现场，康林松还指出到2030年，梅赛德斯-奔驰电动化车型销量将占据整体销量的50%以上份额；到2039年，梅赛德斯-奔驰将着力实现乘用车新车产品阵容的碳中和。
还有就是其还表示电动化是梅赛德斯-奔驰的核心业务，未来的车型架构将从一开始就基于电动出行而研发，并且将拥有其相应的电动平台，所以未来可以想象到的是大街上的电动奔驰会越来越多。
所以在这样的背景之下，一则从德国汽车杂志媒体《auto motor sport》获取到的关于戴姆勒公司将暂停内燃发动机研发的文章后，国外主流媒体纷纷引用这篇文章的节选内容，把内容说成了“奔驰宣布放弃内燃机，将会专注到纯电技术的研发”之后，大多数人也是选择了相信。
再加上电动汽车界的领袖级人物——特斯拉老大埃隆马斯克也在海外社交媒体上第一时间转发TESLARATI网站的内容并发帖表示：未来属于电动汽车，祝贺戴姆勒！
随后戴姆勒官号也做出了回应，两家开始了不失礼貌的商业互吹之后，这个曾经因发明了现代汽油发动机的原型而备受赞誉戴姆勒，不再研发内燃机似乎已经是板上钉钉的事了。
但就在大家喜闻乐见这条大新闻的时候，国内戴姆勒分公司赶紧发表了辟谣申明，表示我们并没有要停止燃油发动机研发的决定，目前还是会三管齐下，发展燃油、混动（含插电）、纯电车型。
对于这样的乌龙新闻，虽然有些吃瓜群众可能会缅怀一下内燃机时代什么的，难免会有一些担心，但这却是给那些电动车企（从马斯克的回应就可以看出来他有多开心......）打了一针强心剂，也让这个多年前模糊不清的电动车市场一下就变得清晰了。
从戴姆勒的辟谣来看，其确实并没有官方宣布停止内燃机的研发，最多只是暂停燃油机，试水纯电动。其目前还是处于一个战略过渡期，因为内燃机的未来并不能完全确定，边走边看是一个正常的选择。
但从今年戴姆勒新CEO 康林松 Ola kallenius上任后宣布的一项名为“Ambition 2039”的项目，这个项目计划在将来20年内实现“碳中和”（Carbon-Neutral）目标，旨在应对全球气候变暖和日益严格的排放标准。再加上“2030年电动车型销量占整体50%以上”等目标，考虑到奔驰的销售体量，这足以让汽车行业为之震惊，所以人们也就会愿意去选择相信这个乌龙新闻。
要实现以上的目标，就必须要减少内燃机车型，同时增产纯电车型。而目前现实的情况是，戴姆勒集团旗下的汽车品牌在世界范围内，燃油车型的销量都一路高歌猛进，CEO康林松Ola kallenius最近才称赞了在欧洲柴油车销量的增长很喜人，柴油车型可以提升15%-20%的经济收益，在多数情况下其氮氧化合物排放也低于欧洲标准。
所以，从利益的角度来看，戴姆勒并没有太大的动机停止内燃机研发——这个时候要是放弃内燃机，也就意味着放弃了未来巨大的市场份额。很明显，在内燃机和纯电动之间，奔驰也是很纠结。
但，在政策的约束让这样的老牌豪华品牌不得不作出选择。在目前的节能减排大环境之下，法国已经宣布，计划在2040年年底前彻底禁止销售汽油和柴油动力汽车。甚至还有包括挪威、荷兰等国家，“激进”地将燃油车大限划定在了2030年及2025年前后
这些政策法规正促使像大众和戴姆勒这样的跨国汽车制造商不得不重新考虑投资于动力总成开发的长期战略的可行性与意义。
比如奥迪就计划在2025年前，在全球范围内推出超过30款电动车型，其中包括20款纯电动车型；纯电动车型与插电式混合动力车型能一起为品牌贡献超过40%的全球销量。
而宝马则计划在2025年前发布25款电动车型，占领全球电动车市场15%-25%的份额。
所以考虑到内燃机开发需要漫长的周期以及巨大的成本，一些规章政策的约束可能使投资变得毫无价值，我们可以预料到的是未来愿意去投资开发内燃机的车企只会是越来越少了，虽然电动车还有诸多问题丞待解决，但也无法阻挡它即将代替内燃机的事实。
2018年全球所有乘用车销量中，混动和新能源车型所占比例大致为3%，而今年1-8月份，所售车型占比也大致相同，燃油车还是雷打不动的绝对主力。
体现在国内市场就更有意思了，随着下半年部分城市限购放开，燃油车销量逐渐回暖，但一直上扬的电动车市场销量猛降，究其原因还是因为新能源补贴退坡，消费者在选择电动汽车时变得更加慎重了，可见电动车在国内还是主要依靠政策推动才能保持“火爆”。
造成这种雷声大，雨点小的情况主要还是，大众对纯电汽车续航里程的不稳定表现有质疑，另一方面则是传统汽车厂商对待纯电车犹豫的态度。说白了，消费者还是对于电动车不信任。
而如何快速让消费者打消对于电动车的顾虑呢？当然是这些有着庞大用户基数的老牌车企加入这个领域，特别是站在金字塔顶端的那些豪华品牌，对于推动电动车市场绝对会有质的提升。
所以尽管豪华品牌的加入会让这个新能源市场竞争更加激烈，但毫无疑问的是消费者也会在一定程度上打消对于电动车的顾虑，届时那些电动车企就不用花太多心思考虑如何把消费者从燃油车阵营拉过来了，对于它们的长远发展绝对是利大于弊。
尽管这则乌龙新闻源于媒体的过度解读和以讹传讹，但那些吃瓜群众之所以会选择去相信这样的信息，也是因为戴姆勒集团在新能源领域的“肌肉”已经足够健硕，战略规划也已经足够深入人心。
其实纵观新能源汽车的发展，虽然现在还处于市场培育期，跨国车企们，其实都已基本完成技术储备和产品储备，奔驰、宝马、大众、丰田、日产、通用、福特等大车企都早官宣了自己的电动战略。
这些内燃机时代的领先者，一方面想尽可能延长燃油车的销售周期，好充分他们在燃油车时代巨额的产业和市场投入产生的价值；另一方面，他们也在布局发展新能源车的未来战略。
这无疑是左右逢源的不败战略，这样他们才能在瞬息万变的汽车市场上立于不败之地，而在这样的不败战略之下，那个曾经模糊不清的电动化时代似乎也变得越来越清晰了。
汽车质量家：www.autoqa.cn
上海沐睿科技服务有限公司是一家创新型的汽车工程技术服务公司，具备Reach、VOC、ELV环保法规评估一站式解决方案，为客户提供从初步想法到最终产品的全程支持，包括：项目的确定、设计、开发，直到材料、组件和系统的测试。此外，还包括项目管理和人员调配等服务。近十年来，整合汽车行业咨询，从车身、底盘、电子电器、智能化、动力系统、内外饰、环保法规等多方面纵向数据积累，并成功通过以品质创新，加强技术合作，孵化多家二方及三方实验室能力提升，与学术界和政府多方面协作的创新中心，促进自主创新和开放合作。
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并且在品牌发布会现场，康林松还指出到2030年，梅赛德斯-奔驰电动化车型销量将占据整体销量的50%以上份额；到2039年，梅赛德斯-奔驰将着力实现乘用车新车产品阵容的碳中和。
还有就是其还表示电动化是梅赛德斯-奔驰的核心业务，未来的车型架构将从一开始就基于电动出行而研发，并且将拥有其相应的电动平台，所以未来可以想象到的是大街上的电动奔驰会越来越多。
所以在这样的背景之下，一则从德国汽车杂志媒体《auto motor sport》获取到的关于戴姆勒公司将暂停内燃发动机研发的文章后，国外主流媒体纷纷引用这篇文章的节选内容，把内容说成了“奔驰宣布放弃内燃机，将会专注到纯电技术的研发”之后，大多数人也是选择了相信。
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但就在大家喜闻乐见这条大新闻的时候，国内戴姆勒分公司赶紧发表了辟谣申明，表示我们并没有要停止燃油发动机研发的决定，目前还是会三管齐下，发展燃油、混动（含插电）、纯电车型。
对于这样的乌龙新闻，虽然有些吃瓜群众可能会缅怀一下内燃机时代什么的，难免会有一些担心，但这却是给那些电动车企（从马斯克的回应就可以看出来他有多开心......）打了一针强心剂，也让这个多年前模糊不清的电动车市场一下就变得清晰了。
从戴姆勒的辟谣来看，其确实并没有官方宣布停止内燃机的研发，最多只是暂停燃油机，试水纯电动。其目前还是处于一个战略过渡期，因为内燃机的未来并不能完全确定，边走边看是一个正常的选择。
但从今年戴姆勒新CEO 康林松 Ola kallenius上任后宣布的一项名为“Ambition 2039”的项目，这个项目计划在将来20年内实现“碳中和”（Carbon-Neutral）目标，旨在应对全球气候变暖和日益严格的排放标准。再加上“2030年电动车型销量占整体50%以上”等目标，考虑到奔驰的销售体量，这足以让汽车行业为之震惊，所以人们也就会愿意去选择相信这个乌龙新闻。
要实现以上的目标，就必须要减少内燃机车型，同时增产纯电车型。而目前现实的情况是，戴姆勒集团旗下的汽车品牌在世界范围内，燃油车型的销量都一路高歌猛进，CEO康林松Ola kallenius最近才称赞了在欧洲柴油车销量的增长很喜人，柴油车型可以提升15%-20%的经济收益，在多数情况下其氮氧化合物排放也低于欧洲标准。
所以，从利益的角度来看，戴姆勒并没有太大的动机停止内燃机研发——这个时候要是放弃内燃机，也就意味着放弃了未来巨大的市场份额。很明显，在内燃机和纯电动之间，奔驰也是很纠结。
但，在政策的约束让这样的老牌豪华品牌不得不作出选择。在目前的节能减排大环境之下，法国已经宣布，计划在2040年年底前彻底禁止销售汽油和柴油动力汽车。甚至还有包括挪威、荷兰等国家，“激进”地将燃油车大限划定在了2030年及2025年前后
这些政策法规正促使像大众和戴姆勒这样的跨国汽车制造商不得不重新考虑投资于动力总成开发的长期战略的可行性与意义。
比如奥迪就计划在2025年前，在全球范围内推出超过30款电动车型，其中包括20款纯电动车型；纯电动车型与插电式混合动力车型能一起为品牌贡献超过40%的全球销量。
而宝马则计划在2025年前发布25款电动车型，占领全球电动车市场15%-25%的份额。
所以考虑到内燃机开发需要漫长的周期以及巨大的成本，一些规章政策的约束可能使投资变得毫无价值，我们可以预料到的是未来愿意去投资开发内燃机的车企只会是越来越少了，虽然电动车还有诸多问题丞待解决，但也无法阻挡它即将代替内燃机的事实。
2018年全球所有乘用车销量中，混动和新能源车型所占比例大致为3%，而今年1-8月份，所售车型占比也大致相同，燃油车还是雷打不动的绝对主力。
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造成这种雷声大，雨点小的情况主要还是，大众对纯电汽车续航里程的不稳定表现有质疑，另一方面则是传统汽车厂商对待纯电车犹豫的态度。说白了，消费者还是对于电动车不信任。
而如何快速让消费者打消对于电动车的顾虑呢？当然是这些有着庞大用户基数的老牌车企加入这个领域，特别是站在金字塔顶端的那些豪华品牌，对于推动电动车市场绝对会有质的提升。
所以尽管豪华品牌的加入会让这个新能源市场竞争更加激烈，但毫无疑问的是消费者也会在一定程度上打消对于电动车的顾虑，届时那些电动车企就不用花太多心思考虑如何把消费者从燃油车阵营拉过来了，对于它们的长远发展绝对是利大于弊。
尽管这则乌龙新闻源于媒体的过度解读和以讹传讹，但那些吃瓜群众之所以会选择去相信这样的信息，也是因为戴姆勒集团在新能源领域的“肌肉”已经足够健硕，战略规划也已经足够深入人心。
其实纵观新能源汽车的发展，虽然现在还处于市场培育期，跨国车企们，其实都已基本完成技术储备和产品储备，奔驰、宝马、大众、丰田、日产、通用、福特等大车企都早官宣了自己的电动战略。
这些内燃机时代的领先者，一方面想尽可能延长燃油车的销售周期，好充分他们在燃油车时代巨额的产业和市场投入产生的价值；另一方面，他们也在布局发展新能源车的未来战略。
这无疑是左右逢源的不败战略，这样他们才能在瞬息万变的汽车市场上立于不败之地，而在这样的不败战略之下，那个曾经模糊不清的电动化时代似乎也变得越来越清晰了。
汽车质量家：www.autoqa.cn
上海沐睿科技服务有限公司是一家创新型的汽车工程技术服务公司，具备Reach、VOC、ELV环保法规评估一站式解决方案，为客户提供从初步想法到最终产品的全程支持，包括：项目的确定、设计、开发，直到材料、组件和系统的测试。此外，还包括项目管理和人员调配等服务。近十年来，整合汽车行业咨询，从车身、底盘、电子电器、智能化、动力系统、内外饰、环保法规等多方面纵向数据积累，并成功通过以品质创新，加强技术合作，孵化多家二方及三方实验室能力提升，与学术界和政府多方面协作的创新中心，促进自主创新和开放合作。
【全球人类微生物组商业化应用概述 | 方兴未艾，群雄逐鹿】
继上一篇综述之后，梅里埃营养科学集团的专家将总结过去十余年微生物组学在欧洲和美国的发展历程和现状。本文还将回顾投资者和大型制药公司如何在该领域投入大量资金，并寄望于将微生物组研究转化为新型药物。
微生物组研究的发展历程
人类基因组分析的兴起可分为三个阶段：第一阶段是20世纪50年代学术机构对人类DNA的初步探索；第二阶段始于私人投资者发起的第一次临床研究与新生物技术的出现；最后阶段则是基因组分析的商业化应用。
基因研究从学术界到商业项目的转变是极其快速的，这种转变主要来源于对基因保护专利的需求。与此同时，私营公司以更快，更便宜的DNA测序为目标开始开发新技术（在2000年左右，人类基因组测序的费用约为1亿美元，而到了2015年这个数字已降为1千美元）。时至今日，几乎所有的主流中心实验室都备有DNA测序仪。
与人类基因组市场成长的轨迹类似，微生物组市场仍在孕育中。随着治疗方案的不断发展，越来越多的产品进行临床试验，多个为食品，制药和化妆品行业的客户提供定制服务（如方案设计，测序和生信分析）的合同研究组织（CRO）的建立都表明微生物组研究目前刚进入第三阶段，即商业化应用的起始阶段。
微生物组研究活跃，学术领域欧洲名列首位
早在2000年，欧洲就进行了涉及微生物组的第一个临床试验，而美国和中国分别于2006及2009年才发起第一个微生物组临床试验。欧洲在学术界一直处于领先地位（图1）。但与此同时，在2008年至2016年期间，中国的微生物组研究论文发表数量正以每年同比增长60%的幅度快速赶上。
但三个地区/国家在大型研究项目上的情况略有不同。美国于2000年推出人类微生物组计划，项目耗资约为1.6亿欧元。在2008至2013年期间，该项目的第一阶段花费1.26亿欧元，主要目的是描述健康人群的微生物组特点，进而创建微生物组数据库，定义标准化的研究方案。第二阶段预算为3400万欧元，时间跨度为从2013年持续至2018年底。这个阶段将致力于了解三组特殊人群的微生物组变化：孕妇和早产儿，患有肠易激综合征（IBS）的患者和有2型糖尿病风险的人。
美国的第二个大型研究项目是奥巴马执政期间美国政府于2016年启动的国家微生物组计划。该计划目的是支持跨学科研究，开发技术平台和壮大微生物组的研究队伍。项目总预算接近4.2亿欧元，其中75％的预算来自像比尔&梅林达盖茨基金会，C3J，杰克逊实验室，或戈登&贝蒂摩尔基金会这样的私人机构。由于政府换届，美国联邦政府对该项目的具体投入尚不明确。
在欧洲，国家层面的研究则稍显弱势。MetaHIT是第一个欧洲微生物组的项目。该项目于2008年发起并于2012年完成，预算比美国的人类微生物计划的规模要小一些，约为2100万欧元。MyNewGut是欧洲第二个主要项目 （2013-2018），预算约为1300万欧元，研究重点则专注于肠道微生物组，大脑发育和饮食相关疾病之间的关系。
微生物组技术的生态系统蓬勃发展，技术领域由美国主导
近十年来，专注于微生物组技术的初创公司纷纷成立和融资，并在2014-2015年达到高峰。如图2所示，这些公司分布在不同的治疗领域，其中最主要的是胃肠道疾病，传染病和代谢紊乱。从2007年到2017年5月，累计融资规模达12亿欧元。美国占了77％的资金，其次是欧洲，占比为21％。排名前五的公司获得的资金支持占总融资金额的50％左右。这五家公司分别是Seres Therapeutics、4D Pharma、Synthetic Biologics、Synlogic和C3J Therapeutics。除了4D Pharma是欧洲公司之外，其余四家都位于美国。
在过去的几年里，大型制药公司都已采取不同的策略开展微生物组研究。在排名前50的制药公司中，有35家明确表达了对微生物组研究的兴趣。他们中的一些公司正在与微生物组技术公司建立合作伙伴关系。 例如，辉瑞（Pfizer）和杨森（Janssen）在2013年共同投资了Second Genome。Second Genome目前正在开发两种主要产品，分别针对II期非酒精性脂肪性肝炎和炎症性肠病（IBD）。此外，法国的Enterome已与强生（Johnson ＆ Johnson），武田（Takeda）和艾伯维（AbbVie）在炎症性肠病领域建立了战略合作伙伴关系，而在免疫肿瘤学方向它与Bristol-Myers Squibb密切合作。雀巢健康科学和Enterome还合资创建了一家公司，Microbiome Diagnostics Partners，以开发基于微生物组的创新诊断方法。
大型制药公司也开始投资研发硬件。 杨森（Janssen）在2008年创建了人类微生物研究所，这为微生物组技术提供了最先进研发设施和有利的环境。默克（Merck）于2016年成立了剑桥探索科学中心，以促进关于微生物组在疾病过程中作用的基础研究。辉凌（Ferring Pharmaceuticals）正在为卡罗林斯卡研究所的转化微生物组研究中心提供资金，以探讨微生物组在妊娠相关医学问题中的角色。
风投基金也非常积极地为初创的微生物组技术公司提供融资。在此，笔者举两家风投基金为例：位于巴黎的Seventure Partners和位于马萨诸塞州剑桥的Flagship Pioneering。Seventure Partners在很大程度上促成了Enterome于2011年成立，并参与投资了其他许多在欧洲和其他地区的微生物组技术公司，如MaaT Pharma，TargeDys，LNC，Eligo Bioscience，Vedanta Biosciences，以及一些动物健保公司。相应的，Flagship Pioneering的投资组合也覆盖了广大领域。例如，其投资Seres Therapeutics，进行炎症性肠病和艰难梭菌感染的治疗方法研发。它还通过创立Indigo Agriculture来涉足植物微生物组领域。
私营微生物组技术平台崭露头角，引领第三次微生物组研发与应用的浪潮
研究方案/方法的标准化是微生物组领域的一个热点话题。由于目前尚无适用于微生物组分析的通用标准，所以结果存在可重复性方面的挑战。根据笔者的实践经验，高污染风险存在于临床试验的若干阶段，其中风险最高的环节是采样。在测序之前，样品可能在运输过程中或在前处理时（从复杂的基质中提取DNA）受到污染。另一方面，如何长期稳定地保存微生物组样本也亟待解决。某些研究机构，例如卢森堡综合生物银行（Integrated BioBank of Luxembourg）正在研究处理、保存微生物组样本的最佳方法。
此外，对微生物组样本库的需求也在增长。样本库将为研究人员提供涵盖大量人群的数据。大型制药公司和生物技术公司将通过大数据分析将样本库用于发现新的生物标记物，或者在粪菌移植（FMT）前筛选符合特定肠道菌群特征的捐赠者。例如，在美国，非营利性的粪便银行OpenBiome正依据FDA新药研究流程开发粪菌移植疗法（FMT），同时也为临床医生提供随时可用于粪菌移植手术的粪便样本。
在临床试验中，申办方通常将研究的某些环节分包给合同研究组织（CRO），如志愿者招募，采集生物样本和测试分析。目前，在涉及微生物组的临床试验中，对能提供多样化服务的CRO的需求正在增长。申办方希望CRO公司能提供从方案设计/撰写，采样工具制备，到样本处理、测序和生物信息分析等全系列服务。临床试验中需要严格遵循临床试验方案，因为试验的结果在很大程度上取决于方案能否在多个研究中心被精确的执行。若试验不同阶段所需的服务、技术采取统一标准的高水平质控，将进一步提升临床试验的质量。
许多公立机构，例如BioAster，TNO或Metagenopolis都是微生物组临床试验的分包商，但是有越来越多的私营企业开始参与市场竞争。
按照服务的范围，私营分包商主要分成三类：测序服务供应商，生物信息公司和微生物组服务供应商。典型的测序服务供应商，比如华大基因或Fasteris，拥有几种不同的测序技术，能以具有竞争力的价格提供相对快速的Sanger和NGS测序服务。第二类的生物信息公司能针对不同的应用目的，针对性的提供数据分析服务，目前它们也在增加微生物组数据分析工具的开发。最后一类是能力更为全面的微生物组研究平台，能提供从方案设计、临床试验执行、生信分析、到报告/论文撰写的全方位服务，这其中以Mérieux NutriSciences，Nizo，Atlantia为代表。
结语
尽管美国有许多大型微生物组研究项目，但就微生物组研究的整体水平而言，欧洲不仅先人一步，且现在仍然领先于美国。中国在微生物组领域的论文发表数量，以及国家资助的研究项目显著增加，显示出有迅速赶上的趋势。
在微生物组研究中，美国的研究主要是由私人投资。除资金充足的生物技术公司外，大型制药公司也采取不同的策略在这个领域布局。以胃肠道疾病，传染病和代谢紊乱为重点，它们涉足了广泛的领域。同时，对用于生物标记物研究的微生物组样本库的需求也日益增加。此外，在制定未来的微生物组分析标准方面也需要更多的关注与投资。食品，制药和化妆品公司需要把自己研究的部分工作进行分包，微生物组CRO正在欧美兴起，预计未来几年对具有全方位能力的微生物组CRO的需求将以更快的速度增长。
数据来源
[1] 梅里埃营养科学集团内部资料
[2] PubMed网站（截止2018年1月）
[3] Clinicaltrials.gov网站（截止2018年1月）
英文作者
Etienne Casal 梅里埃营养科学集团 执行副主席
Murielle Cazaubiel 梅里埃营养科学集团 欧洲临床研究中心 总经理（时任）
Françoise Le Vacon 梅里埃营养科学集团 欧洲临床研究中心 首席科学官
Alessandra De Martino 梅里埃营养科学集团 欧洲临床研究中心 战略市场经理
详见：https://t.cn/E96xR8n
继上一篇综述之后，梅里埃营养科学集团的专家将总结过去十余年微生物组学在欧洲和美国的发展历程和现状。本文还将回顾投资者和大型制药公司如何在该领域投入大量资金，并寄望于将微生物组研究转化为新型药物。
微生物组研究的发展历程
人类基因组分析的兴起可分为三个阶段：第一阶段是20世纪50年代学术机构对人类DNA的初步探索；第二阶段始于私人投资者发起的第一次临床研究与新生物技术的出现；最后阶段则是基因组分析的商业化应用。
基因研究从学术界到商业项目的转变是极其快速的，这种转变主要来源于对基因保护专利的需求。与此同时，私营公司以更快，更便宜的DNA测序为目标开始开发新技术（在2000年左右，人类基因组测序的费用约为1亿美元，而到了2015年这个数字已降为1千美元）。时至今日，几乎所有的主流中心实验室都备有DNA测序仪。
与人类基因组市场成长的轨迹类似，微生物组市场仍在孕育中。随着治疗方案的不断发展，越来越多的产品进行临床试验，多个为食品，制药和化妆品行业的客户提供定制服务（如方案设计，测序和生信分析）的合同研究组织（CRO）的建立都表明微生物组研究目前刚进入第三阶段，即商业化应用的起始阶段。
微生物组研究活跃，学术领域欧洲名列首位
早在2000年，欧洲就进行了涉及微生物组的第一个临床试验，而美国和中国分别于2006及2009年才发起第一个微生物组临床试验。欧洲在学术界一直处于领先地位（图1）。但与此同时，在2008年至2016年期间，中国的微生物组研究论文发表数量正以每年同比增长60%的幅度快速赶上。
但三个地区/国家在大型研究项目上的情况略有不同。美国于2000年推出人类微生物组计划，项目耗资约为1.6亿欧元。在2008至2013年期间，该项目的第一阶段花费1.26亿欧元，主要目的是描述健康人群的微生物组特点，进而创建微生物组数据库，定义标准化的研究方案。第二阶段预算为3400万欧元，时间跨度为从2013年持续至2018年底。这个阶段将致力于了解三组特殊人群的微生物组变化：孕妇和早产儿，患有肠易激综合征（IBS）的患者和有2型糖尿病风险的人。
美国的第二个大型研究项目是奥巴马执政期间美国政府于2016年启动的国家微生物组计划。该计划目的是支持跨学科研究，开发技术平台和壮大微生物组的研究队伍。项目总预算接近4.2亿欧元，其中75％的预算来自像比尔&梅林达盖茨基金会，C3J，杰克逊实验室，或戈登&贝蒂摩尔基金会这样的私人机构。由于政府换届，美国联邦政府对该项目的具体投入尚不明确。
在欧洲，国家层面的研究则稍显弱势。MetaHIT是第一个欧洲微生物组的项目。该项目于2008年发起并于2012年完成，预算比美国的人类微生物计划的规模要小一些，约为2100万欧元。MyNewGut是欧洲第二个主要项目 （2013-2018），预算约为1300万欧元，研究重点则专注于肠道微生物组，大脑发育和饮食相关疾病之间的关系。
微生物组技术的生态系统蓬勃发展，技术领域由美国主导
近十年来，专注于微生物组技术的初创公司纷纷成立和融资，并在2014-2015年达到高峰。如图2所示，这些公司分布在不同的治疗领域，其中最主要的是胃肠道疾病，传染病和代谢紊乱。从2007年到2017年5月，累计融资规模达12亿欧元。美国占了77％的资金，其次是欧洲，占比为21％。排名前五的公司获得的资金支持占总融资金额的50％左右。这五家公司分别是Seres Therapeutics、4D Pharma、Synthetic Biologics、Synlogic和C3J Therapeutics。除了4D Pharma是欧洲公司之外，其余四家都位于美国。
在过去的几年里，大型制药公司都已采取不同的策略开展微生物组研究。在排名前50的制药公司中，有35家明确表达了对微生物组研究的兴趣。他们中的一些公司正在与微生物组技术公司建立合作伙伴关系。 例如，辉瑞（Pfizer）和杨森（Janssen）在2013年共同投资了Second Genome。Second Genome目前正在开发两种主要产品，分别针对II期非酒精性脂肪性肝炎和炎症性肠病（IBD）。此外，法国的Enterome已与强生（Johnson ＆ Johnson），武田（Takeda）和艾伯维（AbbVie）在炎症性肠病领域建立了战略合作伙伴关系，而在免疫肿瘤学方向它与Bristol-Myers Squibb密切合作。雀巢健康科学和Enterome还合资创建了一家公司，Microbiome Diagnostics Partners，以开发基于微生物组的创新诊断方法。
大型制药公司也开始投资研发硬件。 杨森（Janssen）在2008年创建了人类微生物研究所，这为微生物组技术提供了最先进研发设施和有利的环境。默克（Merck）于2016年成立了剑桥探索科学中心，以促进关于微生物组在疾病过程中作用的基础研究。辉凌（Ferring Pharmaceuticals）正在为卡罗林斯卡研究所的转化微生物组研究中心提供资金，以探讨微生物组在妊娠相关医学问题中的角色。
风投基金也非常积极地为初创的微生物组技术公司提供融资。在此，笔者举两家风投基金为例：位于巴黎的Seventure Partners和位于马萨诸塞州剑桥的Flagship Pioneering。Seventure Partners在很大程度上促成了Enterome于2011年成立，并参与投资了其他许多在欧洲和其他地区的微生物组技术公司，如MaaT Pharma，TargeDys，LNC，Eligo Bioscience，Vedanta Biosciences，以及一些动物健保公司。相应的，Flagship Pioneering的投资组合也覆盖了广大领域。例如，其投资Seres Therapeutics，进行炎症性肠病和艰难梭菌感染的治疗方法研发。它还通过创立Indigo Agriculture来涉足植物微生物组领域。
私营微生物组技术平台崭露头角，引领第三次微生物组研发与应用的浪潮
研究方案/方法的标准化是微生物组领域的一个热点话题。由于目前尚无适用于微生物组分析的通用标准，所以结果存在可重复性方面的挑战。根据笔者的实践经验，高污染风险存在于临床试验的若干阶段，其中风险最高的环节是采样。在测序之前，样品可能在运输过程中或在前处理时（从复杂的基质中提取DNA）受到污染。另一方面，如何长期稳定地保存微生物组样本也亟待解决。某些研究机构，例如卢森堡综合生物银行（Integrated BioBank of Luxembourg）正在研究处理、保存微生物组样本的最佳方法。
此外，对微生物组样本库的需求也在增长。样本库将为研究人员提供涵盖大量人群的数据。大型制药公司和生物技术公司将通过大数据分析将样本库用于发现新的生物标记物，或者在粪菌移植（FMT）前筛选符合特定肠道菌群特征的捐赠者。例如，在美国，非营利性的粪便银行OpenBiome正依据FDA新药研究流程开发粪菌移植疗法（FMT），同时也为临床医生提供随时可用于粪菌移植手术的粪便样本。
在临床试验中，申办方通常将研究的某些环节分包给合同研究组织（CRO），如志愿者招募，采集生物样本和测试分析。目前，在涉及微生物组的临床试验中，对能提供多样化服务的CRO的需求正在增长。申办方希望CRO公司能提供从方案设计/撰写，采样工具制备，到样本处理、测序和生物信息分析等全系列服务。临床试验中需要严格遵循临床试验方案，因为试验的结果在很大程度上取决于方案能否在多个研究中心被精确的执行。若试验不同阶段所需的服务、技术采取统一标准的高水平质控，将进一步提升临床试验的质量。
许多公立机构，例如BioAster，TNO或Metagenopolis都是微生物组临床试验的分包商，但是有越来越多的私营企业开始参与市场竞争。
按照服务的范围，私营分包商主要分成三类：测序服务供应商，生物信息公司和微生物组服务供应商。典型的测序服务供应商，比如华大基因或Fasteris，拥有几种不同的测序技术，能以具有竞争力的价格提供相对快速的Sanger和NGS测序服务。第二类的生物信息公司能针对不同的应用目的，针对性的提供数据分析服务，目前它们也在增加微生物组数据分析工具的开发。最后一类是能力更为全面的微生物组研究平台，能提供从方案设计、临床试验执行、生信分析、到报告/论文撰写的全方位服务，这其中以Mérieux NutriSciences，Nizo，Atlantia为代表。
结语
尽管美国有许多大型微生物组研究项目，但就微生物组研究的整体水平而言，欧洲不仅先人一步，且现在仍然领先于美国。中国在微生物组领域的论文发表数量，以及国家资助的研究项目显著增加，显示出有迅速赶上的趋势。
在微生物组研究中，美国的研究主要是由私人投资。除资金充足的生物技术公司外，大型制药公司也采取不同的策略在这个领域布局。以胃肠道疾病，传染病和代谢紊乱为重点，它们涉足了广泛的领域。同时，对用于生物标记物研究的微生物组样本库的需求也日益增加。此外，在制定未来的微生物组分析标准方面也需要更多的关注与投资。食品，制药和化妆品公司需要把自己研究的部分工作进行分包，微生物组CRO正在欧美兴起，预计未来几年对具有全方位能力的微生物组CRO的需求将以更快的速度增长。
数据来源
[1] 梅里埃营养科学集团内部资料
[2] PubMed网站（截止2018年1月）
[3] Clinicaltrials.gov网站（截止2018年1月）
英文作者
Etienne Casal 梅里埃营养科学集团 执行副主席
Murielle Cazaubiel 梅里埃营养科学集团 欧洲临床研究中心 总经理（时任）
Françoise Le Vacon 梅里埃营养科学集团 欧洲临床研究中心 首席科学官
Alessandra De Martino 梅里埃营养科学集团 欧洲临床研究中心 战略市场经理
详见：https://t.cn/E96xR8n
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