#dr.田的医美课堂# #黄褐斑#

对苯二酚是全球范围内用于治疗黄褐斑的药物(De Caprio, 1999;Grimes, 2009; Nordlund et al., 2006; Tse, 2010),尽管其使用了60多年,但它仍然是治疗黄褐斑最有效的外用药物。对苯二酚抑制酪氨酸酶(酪氨酸酶是色素产生的限速酶),并且在大多数患者中耐受性良好。最常见的副作用是会产生刺激性接触性皮炎。

大多数评估对苯二酚疗效和安全性的临床试验都没有超过6个月。尽管如此,医生在开对苯二酚处方时仍有很大的差异,所以对治疗来说没有一个通用标准。根据研究人员的经验,对苯二酚可以安全、有效地使用6个月以上。然而,通过使用6个月的循环算法来循环使用对苯二酚通常可以获得最佳效果。为了保持使用对苯二酚所达到的效果,其他美白剂通常是必不可少的。由于对苯二酚具有C类特性,因此不应用于孕妇或哺乳期妇女。

由于担心对苯二酚会引起赭色病和潜在的色素脱失,一些国家已经禁止使用对苯二酚。赭色病的特征是色素沉着苔藓样,这是一种出现在经对苯二酚处理的皮肤区域的空腔样丘疹。赭色病首次在非洲报道,通常是由于长期使用高浓度的对苯二酚且防晒措施不足引起(Bhattar et al., 2015; Grimes, 2009)。与非洲常见的病例报告相反,这种情况在美国并不常见,在美国,大多数病例是继发于长期使用非处方低浓度的2%对苯二酚的配方化妆品所致。由对苯二酚引起色素脱失的案例是罕见的。

关于对苯二酚安全性的其他担忧是基于这样的研究,即苯(一种已知的致白血病剂),被代谢的主要副产物是对苯二酚(Norlund et al,2006)。苯的代谢物,包括对苯二酚、苯酚或苯醌,没有表现出苯的骨髓毒性作用的效力和水平。此外,因职业原因长期接触对苯二酚的个体未出现骨髓毒性改变(De Caprio, 1999; Tse, 2010)。目前对苯二酚的使用和生产已经超过60年,对文献的审查显示,没有出现外用对苯二酚美白皮肤有关的皮肤癌、内脏恶性肿瘤或肝损伤的病例。

新型口服和外用疗法

传明酸
传明酸(TA),一种赖氨酸的合成衍生物,是一种纤维蛋白溶解剂,其阻断纤溶酶原向纤溶酶的转化,从而阻碍纤溶酶原与角质形成细胞的结合(图 1)。下游效应包括花生四烯酸释放减少,前列腺素和成纤维细胞生长因子合成减少。前列腺素和成纤维细胞生长因子均刺激黑色素合成。TA还减少肥大细胞和血管生成(Kim et al., 2015)。Nijo Sadako于1979年首次报道了TA在治疗慢性荨麻疹中的效用(George, 2016)。

目前,TA通过一系列递送途径使用,包括口服、外用、皮内和微针注射(Taraz et al., 2017)。目前的口服剂量明显低于用于治疗血友病、月经大量出血或其他出血性疾病的剂量。黄褐斑的口服剂量平均为250 mg,每日两次,相比之下,出血性疾病的口服剂量为3900 mg/日(Taraz et al.,2017)。多项研究证明了TA对黄褐斑患者的治疗效果(Banihashemi et al., 2015; Del Rosario et al.,2018; Ebrahimi and Naeini, 2014;Kim et al., 2017;Lee et al., 2016;Na et al., 2013; Perper et al., 2017; Wu et al., 2012)。

TA主要用于亚洲患者,最近在美国的一组患者群体中进行了评估。Del Rosario等人(2018)在一项为期3个月的研究中,评估了每日两次250 mg TA 与安慰剂的功效,随后3个月仅使用防晒霜。39名患者完成了试验。3个月后,MASI评分下降了49%,而安慰剂对照组下降了18%。无严重不良反应的报道(Del Rosario et al., 2018)。

最大规模的关于TA治疗的回顾性研究是在新加坡进行的。研究人员回顾了561名接受TA处理的黄褐斑患者的数据,90%的患者有所改善。40名患者(7.1%)报告有不良反应,且大多数副作用是轻微的。然而,一名患者出现了深静脉血栓,后来被发现其患有家族性蛋白S缺乏症。两个同胞有自然流产的个人史和血栓栓塞问题的家族史(Lee et al., 2016)。

鉴于TA有诱发血栓栓塞现象的倾向,人们对其安全性的担忧挥之不去。因此,TA对有凝血障碍或血栓栓塞病史的患者禁用(Kim et al., 2017)。黄褐斑临床试验中的主要副作用很少报道。其他与使用TA相关的不良反应包括轻度胃肠不适、月经量过少、过敏性皮疹、脱发和丙氨酸转氨酶水平轻度升高。口服TA的处方应谨慎小心。每个病人都应该进行详细的病史调查,以排除有可能出现不良并发症风险的个体。

一些研究已经解决了外用TA的有效性和安全性的问题(Banihashemi et al., 2015; Ebrahimi and Naeini, 2014; Kim et al.,2016)。在一项为期12周的分面前瞻性试验中,Banihashemi等人(2015)比较了5%脂质体制TA剂与4%对苯二酚制剂的功效。两种治疗方法均显示出了显著的临床改善,且两组间无显著差异,这表明这两种制剂的疗效相当。

在一项单独的分面研究中,将3%的TA混悬液涂在脸的一侧,将含有2%对苯二酚、0.01%地塞米松和维生素C的混悬液涂在对侧。两种配方制剂对皮肤都显示出显著的改善,这表明基于对苯二酚的配方产品具有类似的外部疗效(Ebrahimi andNaeini, 2014)。外用副作用包括红斑、脱屑、刺激和干燥(Banihashemi et al., 2015; Ebrahimi and Naeini,2014; Kim et al., 2016)。

“在科研上没有捷径可走,需要锲而不舍、久久为功。”6月22日,站上山东省科学技术最高奖的领奖台,鲁南制药集团党委书记、董事长、总经理、总工程师张贵民说。
从1993年进入鲁南制药工作,张贵民从车间一线技术员做起,到中试车间负责人,再到科研部部长、总工程师,直至成为鲁南制药掌舵人,岗位在变,但科研贯穿始终。30年的科研创新路,张贵民以第一发明人获发明专利219件,集成与创新开发了50余种国家级新药,实现了涉及民生的大宗基础药类的国产化,2018年获“何梁何利科学与技术创新奖”。
高血脂在我国有2亿左右的患病群体。瑞舒伐他汀钙,是国际公认的强效调脂药。但在2008年之前,它的技术核心在国外,国人想用,只能多花钱。10年,3653天,87672小时——张贵民带领团队破解了多项技术难题,成功构建了瑞舒伐他汀钙新制备体系,实现了规模化、产业化,这一成果荣获了国家科技进步奖二等奖。
长久以来,奥利司他与“减肥”二字紧紧捆绑在一起,因为能成功避开中枢神经系统、仅作用于胃肠道,受到追捧。鲁南制药正是全球最大的奥利司他原料生产基地。为什么是鲁南制药?答案是:工艺精准,技术严格,原料药纯度可达99.9%,品质优于美国和国家标准。张贵民作为第一完成人构建了奥利司他生物发酵制备体系,推动鲁南制药成为“全球最大”,并斩获了中国专利金奖、山东省科技进步一等奖。
“关键核心技术要不来、买不来、讨不来”,要有“耐得寂寞、坐得冷板凳的研究精神”。这是张贵民做研发这么多年最深刻的体会——他曾带领团队30年专注“欣康”的研发。
“欣康”单硝酸异山梨酯用于冠心病的长期治疗、预防血管痉挛型和混合型心绞痛,也适用于心肌梗死后的治疗及慢性心衰的长期治疗。鲁南制药于1991年立项开发单硝酸异山梨酯片(20mg),1994年7月取得新药证书及生产批件。或许在很多人眼里,上市就是一个药品的终点,但在张贵民这里,上市仅仅只是开始,其背后的研发依然不会停止。在药品的质量上,他追求的是极致。此后的20多年,他带领团队对“欣康”及原料药的持续打磨、优化,每一项变更的背后,都有千上万次的实验数据支撑。“欣康”片剂和缓释片分别于2019年和2021年通过仿制药一致性评价,其原料药也获得美国FDA认证,远销国外。而单硝酸异山梨酯片一致性评价的参比制剂(原研制剂)使用的原料药,来自鲁南制药,这再一次验证,鲁南制药在“欣康”原料药方面的品质已经成为国际标杆。
凭借咬定青山不放松的精神,张贵民和他的团队不断突破技术壁垒:开发了细胞定向转化多元醇技术,实现多元醇高效定向转化的产业化;作为技术负责人开发替吉奥项目,突破了固定剂量复方制剂的技术壁垒,在全球首次全合成特定杂质对照品;作为技术负责人开发克拉维酸钾项目,通过基因工程改造、优化发酵过程调控等构建克拉维酸钾新制备体系,产品指标和产能世界领先。
30年来,他主持和参与国家973计划、国家863计划、国家科技支撑计划、国家重大新药创制专项等,集成与创新开发50余种国家级新药,获国家发明专利219件、国家技术发明奖1项、国家科学技术进步奖5项、中国专利金奖1项,主编专著2部,以第一作者或通讯作者发表学术论文146篇。尤其在产业化重大创新和突破行业瓶颈性共性核心技术方面,有力促进了我国医药行业的技术进步。
国家手性制药工程技术研究中心,哺乳动物细胞高效表达国家工程实验室,中药制药共性技术国家重点实验室——一家民营企业,同时拥有三大国家级科研平台,正是鲁南制药持续发力创新的最佳见证。 

 
自顯即任運自然顯現,
自顯虛空瑜伽是黑關引導法正行的第一步,
主要是修氣,

以此顯現 “ 十相 ”,
開發體內光明,
從而使觀光境界漸次增長推進。

修行時要進入徹卻定境,
在定境中顯現鏡像。

同時要保持任運。
 
( 一 ) 首先,
身依毗盧遮那七支坐法坐定,
目光通過眉間射向距頭頂二十橫指的上方虛空之中,

這樣雙眼向上直視,
而內心任運自在而住,
逐漸進入徹卻的定境。

這一步修行有三個要點,
稱為 “ 三精要 ”,

即 :
身不動、
心保持任運但不散亂,

氣息和緩。

這樣修持之後,
在徹卻定境中,
就會逐漸出現諸多境像。
 
( 二 ) 之後,
修行者於徹卻定中攝持五氣

( 即上行氣、
下行氣、
中住氣、
遍行氣、
和持命氣 ),

這個過程中,

逐漸出現煙、
白雲、
陽焰、
烈火、
紅光、
弓、
星光、
燈光、
遍佈天空的天青大光,

以及
“ 熱卡納 ” 波等,

這就是所謂的
“ 十相 ”,

“ 熱卡納 ”波
是一種黑紋線,
其形狀有如人字形的雁陣。

如果修行者的定力很好或觀光的能力很強,
則以上這些境像都能顯現。
 
以上 “ 十相 ”
都是光明的顯現,

以此 “ 十相 ”
為引導,

有本覺智光的觀光境界逐漸顯現並獲得增長,
最終成就虹身。

如果修行者沒有獲得覺受,
則需改修自心要海瑜伽。

還可使用掣盾擊鈸法

( 注 :
觀想全身變智慧眼睛白色光網,
彼此摩擦,
不斷放光,
增加明點 ),

觀明點法
( 注 :
定相、
不定相各智慧脈輪顯現參考就好,

不要執著 )

輔助光明增長。
 
六 、四光脈的修持
 
大圓滿法在基礎修行的過程中,
依然以西藏密宗共有的三脈四輪為依據,

但涉入正行後,
它另有四大特殊脈道為光明安住的處所,
其中存在著諸多明點,

則要依靠獨特的四條脈道進行修持,
其中最重要的就是晶管脈。
 
( 一 ) 晶管脈
 
1 、又稱遠通水光脈,
連接心和眼,
是顯現起無數金剛鏈的光明所依之處。
 
密宗認為人體遍佈無數脈道,

但大圓滿法脫噶修行則著重應用其中心輪八瓣脈的系統,

心輪有八瓣,
每瓣各自再發出三脈,

一共二十四脈,
分別走向身體不同地方。

以上的四條脈道,
就多和心輪相連。
 
脫噶觀光主要通過以上四脈中的晶管脈來實現。

晶管脈由心開始,
一直通向眼根,
晶瑩透徹,

就好似水晶管,
故名晶管脈。

晶管脈中存在六種光明,
能遠射,
所以又稱遠通水光脈。

晶管脈連接著心臟,
大圓滿法認為,

在心臟
( 肉團心 )
中央有具足光明的光明脈,
像放光一樣照明一切細脈,

這就是本覺智慧
( 或稱內證智、
自然智、
心性等等 ) 的
隱藏之處。

而晶管脈就是智慧光明顯現的通道,
通過它,
能夠看見三身境界。

凡人通過視力只能看到色塵
( 即物質世界 ),

因而顛倒輪回;

而修行者則能通過與眼相連得光明通道發現法性,
這就是修行者的特別之處。
 
2 、晶管脈可以叫做
“ 悲智脈 ” 或譯為
“ 噶底脈 ”
( Kati )
此脈連接雙眼位於胸窩。

由脈發光通于雙目,
成為 “ 白柔脈光 ”。

俱生智即住於脈內。

此智開發,
即有清淨自顯現生起,
此實為清淨覺性于自然智心光明中自顯現。

有時亦將此清淨自顯現稱為
“ 日月壇城 ”,
視為涅槃界自顯現。
 
《 大圓滿廣大日輪續 》 雲 :

“ 心眼相連有脈道,
極秘密脈如水晶。”

此即說悲智脈
( 晶管脈 )
與白柔脈光。
 
故由悲智脈連通雙目凝視虛空,
即可得心性自顯現。

此為修持要訣。
 
3 、脫噶是建立在徹卻基礎之上的修行,
觀光為其最特別之處,

別的密法都沒有類似的修持,
因而其觀光之理也是獨一無二的。
 
脫噶比徹卻更進一步,
僅修徹卻,
只能通達智光,
看到內心光明,

也不能轉化內外五大
( 即外界一切情器,
體內自身五大 )
為五種智慧光明。

而脫噶則能顯發自心本具的智慧光明,
將內外五大化光,
從而證得智慧虹體。
 
在脫噶修行中,
本覺智慧通過晶管脈,

依肉團心光,
循白柔脈光,
經遠通水光,
于界清淨光中顯現明點空光。

明點空光就是心性五智的光明體,
顯現時就好像投石水中所產生的波紋。

要見到明點空光,
心的狀態十分重要。

心就好比鏡子,
鏡子如果晃動,
就不能照物;

只有它安定不動,
才能照顯物相。

所以修脫噶之前,
必須先修好徹卻,
使心能夠安定不動。

見到明點空光之後,
就會顯現金剛鏈,
即現見法性顯現。
 
( 二 ) 迦底大金脈
 
它位於中脈中間,
與心臟中央相連,

呈藍色,
有根本明點光佈滿其中。
 
( 三 ) 白絲線脈
 
它依附于迦底大金脈向上自通梵穴
( 頭頂頂端 ),

其中分佈有運轉明點,

是修轉識法
( 如破瓦法、
開頂法等 ) 的
重要通道。
 
( 四 ) 細旋脈
 
它位於臍、心、喉、頂四輪之中,

其中有頂上明點。
 
小結 :
心臟與大腦功能一般修行者弄不清楚!

晶管脈可以吸收光能,
儲藏至全身細胞,

加上由晶管脈刺激白絲線脈與迦頂大金脈、
細旋脈沿中脈向上傳導促進大腦智慧開悟,

刺激大腦松果體與腦下腺區的至高菩提智開發頓悟。

心臟、
眼睛、
大腦靈性區透過四光脈、
中脈連成一氣,

這個連鎖智慧脈才是本覺智的真正實相。

此外,
眼睛晶管脈之外,

有直接連接頂輪與眉間輪交叉的智慧直覺區,
即松果體與腦下腺間的人體靈覺區。

可以跟天界、
宇宙的高靈性溝通。
 
七 、口訣部修行殊勝性
 
印度、
漢傳
( 吉祥獅子即詩列星哈祖師 ) 及

西藏祖師共同傳承的大圓滿法殊勝的道理有以下七點。

( 見龍欽饒降巴尊者
《 勝乘藏論 》
“ 宗義差別 ”段,
及《 宗派藏論說·第八品 》。)
 
( 一 ) 其餘的法門大都偏重般若智慧,
所以可以速得開悟。

但欠缺超脫力,
所以不容易即身解脫。

本部法有見根法要,
只論精勤大小,
不管根器的利鈍,
都可成就。

( 注 :
脫噶一般需精勤,
徹卻一般不必精勤 )
 
( 二 ) 其餘的法門對於各個法性,
大都在意識審查中建立信念,

所作空觀觀如暗中投石
( 形同摸索 )。

本部法則不用意識審查現前即有,
現量親證。

( 注 :
脫噶看光,

徹卻直覺本質、
直觀能力培養 )
 
( 三 ) 其餘的法門都以能說的文字句意為評藉,
所以對於義境法性一開始就要求通達領悟。

本部法不用文句一字,
而現前睹見義境
( 以現量親見 ),
因此可以不依文句而成佛。

( 注 :虛空智慧自然智訓練 )
 
( 四 ) 其餘的法門對於各個實相的義境,
大都以心慧取為觀境,
而建立體道果,
時時要用思維籌量。

本部法顯了現證,
不用心慧所作分別體道果

( 注 :無分別心 ),

即可成佛。

( 注 :
當下自性,
無分別心,

眼睛看虛空光,
直至虹光化身 )
 
( 五 ) 其餘的法門總要分別前後因果,
故不能不另外去求菩提.

本部法菩提自現,
所以不用因果勝劣的作業,

也不必精勤修行、
分別取捨。

( 注 :
超越因果而離相,
日常工作生菩提心。)
 
( 六 ) 其餘密法要用脈風明點等,
當年齡少壯時,

脈道舒展,
易證菩提;

年齡老大,
則大種力衰,
故不容易得解脫。

本部法光明的日月從內起觀,
所以只要具足精進,

不管年齡的老幼,
都能解脫。

( 注 :
與宇宙明點能量相互共振,
當然中脈能量越穩定,
效果越好。

脫噶修眼睛智慧光解脫,
最好有瑜伽動作配合打開脈結,
容易修行 )
 
( 七 ) 其餘的法門都認為三身是究竟果,
是所觀待的法。

本部法三身在道中明朗顯現,
所以在究竟光明本淨界中,
能任運任持證智的妙有境界。

( 注 :
虛空智慧直修法、報、化三身,

以光明能量振動妙用,
自行運作夢境和中陰身界。)
 
除了以上七點殊勝外,
大圓滿修行者還有兩個特色。
 
( 一 ) 去世時,

出現各種特異現象與法界、
法性虛空相融。

因此有讓肉體直接消失或漸漸消失,
一般七天內虹光化身歸空不見,

或只餘指甲、
頭髮或屍體等比例縮小到一手肘大小,

或全身舍利中陰解脫。
 
( 二 ) 由出發心願力使方便與智慧,
生起與圓滿,
法身與色身,
現相與空性,

福德與智慧等資糧,
都在修持立斷和頓超任運之一刹那中圓滿,

光明永照,
常妙現宇宙各方

( 注 :證悟菩提心智慧的大願與行動 )。
 
以上九個修行特點,

對元成、
自顯、
自生、
自然智直觀的大圓滿法作了很好的說明,

筆者觀察早期印度祖師重視瑜伽相應修煉,
但一般沒有口誦咒語,
一切咒語對前行打根基有説明並非絕對每個人需要。

在《 一切法大圓滿菩提心普作王 》
就說到 :

“ 當下即是心,
是為心證悟。

不落見地修,
不落見地行。

不執所修果,
及次第證量。

無壇城生起,
無圓滿次第。

無咒無灌頂,
亦無戒可持。

法爾真實相,
超越於因果,
亦不假修成。”

這是最深的禪法開示,
諸佛心要,
文殊菩薩智慧法門。


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