【揭开埃博拉病毒“复制机器”的面纱】今年9月，非洲乌干达再次出现新的埃博拉疫情。这意味着埃博拉病毒这把“达摩克利斯之剑”依然悬在头顶，时刻威胁着人们的健康。
科学界一直想研制一款成本低、有利于推广的广谱性抗埃博拉病毒小分子药物，但却缺乏理论指导。埃博拉病毒聚合酶负责病毒基因组复制过程，且具有较高保守性，是研发广谱性药物的重要靶标。但埃博拉病毒聚合酶的分子量大、不稳定、易降解，其三维结构的解析一直是世界性难题。
现在，中国科学院微生物所高福院士团队和施一团队合作，首次解析了埃博拉病毒聚合酶复合物的三维结构，为从分子水平理解埃博拉病毒复制机制奠定了关键理论基础。他们还解析了老药苏拉明能有效抑制埃博拉病毒聚合酶活性的分子机制，为抗埃博拉病毒的药物开发提供了新的靶点和方向。相关研究9月28日发表于《自然》杂志。
现形：结构稳定的“复制机器”
埃博拉病毒病是由埃博拉病毒引起的烈性急性传染病，主要在人或灵长目动物之间传播。自1976年首次在非洲扎伊尔和苏丹被发现后，埃博拉病毒已在非洲肆虐了近50年，暴发过30多次，造成数万人死亡，病死率最高可达90%。
其中，2014-2016年暴发于西非国家的埃博拉疫情，是有史以来最严重的一次，共导致约2.9万人感染，超过1.1万人死亡。2018至2020年暴发于刚果民主共和国的埃博拉疫情也导致3481人感染，2299人死亡。2021年在西非国家几内亚再次发现埃博拉病毒活跃迹象，提示病毒可能存在潜伏感染。
这些数据说明，对埃博拉病毒仍需加强科学研究。
目前，已有两款上市的扎伊尔型埃博拉病毒抗体药物，其作用靶点是埃博拉病毒表面刺突糖蛋白（GP）。
“已上市的抗体药物具有特异性，不能用于治疗其他类型埃博拉病毒以及马尔堡病毒等丝状病毒。此外，病毒表面的GP蛋白在宿主免疫压力下也容易发生免疫逃逸，有可能造成抗体药物效果变差甚至无效。”论文通讯作者施一对《中国科学报》说。
此外，他表示，由于抗体药物制造成本比较高，需要低温储存，不利于在非洲地区普及推广使用。开发有效安全的广谱性抗病毒小分子药物是应对不同类型埃博拉病毒和其他丝状病毒感染的重要研究方向。
科学家已经发现，埃博拉病毒基因组的转录与复制过程由病毒聚合酶蛋白L和其他辅助蛋白形成的复合物来共同完成。由于聚合酶复合物在不同的丝状病毒中具有高度保守性，是非常理想的广谱性抗病毒药物开发靶点。
此前的研究还发现瑞德西韦和法比拉韦，这两个针对埃博拉病毒聚合酶的核苷类小分子药物具有良好的体外抗病毒活性。然而，其临床效果却并不理想。目前，临床上尚未有批准可用于治疗埃博拉病毒感染的小分子药物。
那么，现有的靶向聚合酶药物如何进行结构优化？能否针对聚合酶保守位点开发新的药物来治疗埃博拉病毒病？
回答这些问题，迫切要求研究人员弄清楚埃博拉病毒的复制机制。
埃博拉病毒属于丝状病毒科，基因组为不分节段的负链RNA，长约19 kb，包含7个开放阅读框。过去近10年，科学家对这种病毒的复杂结构已经有了一些了解，比如它的RNA基因组被核蛋白（NP）包裹，形成核糖核蛋白复合体（RNP），进一步与聚合酶蛋白（L）、病毒辅助蛋白（VP35）、转录激活蛋白（VP30）和核衣壳相关蛋白（VP24）结合，形成螺旋状核衣壳结构，并被基质蛋白（VP40）环绕，进一步与病毒表面GP蛋白形成完整病毒颗粒。
解析埃博拉病毒聚合酶的三维结构却是全球病毒学家面临的一个挑战。经过多年的尝试摸索，施一与高福合作研究团队成功表达纯化获得了埃博拉病毒聚合酶复合物蛋白（L-VP35复合物），并利用冷冻电镜技术解析其高分辨率三维结构。他们发现，埃博拉病毒的聚合酶L蛋白会与VP35蛋白四聚体形成稳定的复合物，进行病毒基因组复制和转录。
那么，L-VP35聚合酶复合物如何介导这一功能呢？研究团队在原子层面对这个问题进行了深入探索。
入微：揭开“共舞”机制
通过深入观察，研究团队对聚合酶复合物的动态构象变化有了微观水平的了解。
作为病毒“复制机器”的核心，聚合酶在生成子代RNA的过程中涉及到多种构象变化，从而促进产物顺利合成，其中最重要的构象变化是从起始态到延伸态的转变。
此前的研究表明，聚合酶从起始状态进入到延伸状态时，酶活中心的两个关键结构元件——启动环（priming loop）和支撑螺旋（supporting helix）必须发生巨大的构象调整，才能保证产物链有足够的空间进行延伸。否则，就会与产物链发生空间位阻。
研究者通过改变冷冻电镜的制样条件，捕捉到了埃博拉病毒聚合酶处于延伸状态时的精细结构。他们发现，在处于延伸构象时，启动环完全缩回到加帽结构域，而支撑螺旋也会远离聚合酶的活性中心，从而为模板/产物双链RNA提供足够的空间进行延伸。
那么，病毒VP35蛋白如何与L聚合酶“共舞”呢？
研究发现，在病毒复制过程中，VP35会像“桥梁”一样，起到连接L蛋白和病毒RNP的功能。“当L聚合酶进行病毒基因组复制时，是以螺旋形的RNP为模板，而不是以裸露的RNA为模板，这时VP35主要行使的是分子伴侣功能，介导L聚合酶以RNP为单元进行复制。”施一说。
他向《中国科学报》解释，VP35四聚体除了中间的寡聚化结构域，两头分别有四个N端（氨基端）结构域和四个C端（羧基端）结构域，其中一个C端结合到L蛋白上，进一步稳定L聚合酶与VP35四聚体的结合，同时另外七个端会像“八爪鱼的触角”一样，帮助L聚合酶在RNP结构上发生滑动，以及结合单体状态下的病毒RNP蛋白，阻止其与宿主RNA发生非特异性相互作用，保证单体NP蛋白能够用于子代RNP的生成。
“如果没有VP35，L聚合酶蛋白就没法进行基因组复制和转录过程。”施一表示，如果能够阻断L蛋白和VP35的结合，病毒将无法复制。
洞见：指导药物设计与优化
开发能有效抑制埃博拉病毒的小分子药物一直是国际热点，也是难点。
施一表示，了解L-VP35复合物相互作用界面的分子细节，为进一步开发靶向聚合酶的药物提供了新的靶点以及重要指导信息。
据介绍，埃博拉病毒聚合酶活性结构域和加帽结构域与呼吸道合胞病毒（RSV）和狂犬病毒（RABV）等其他（基因组）不分节段的负链RNA病毒聚合酶结构相似，说明这类病毒聚合酶在进化过程中具有保守性。
值得注意的是，研究者指出，埃博拉病毒聚合酶的N端结构域区域具有一个丝状病毒特有的插入结构域，并在埃博拉病毒聚合酶发挥活性时是必不可少的，可成为潜在的抗病毒药物研发靶点。
此次研究中，研究团队还对百年老药苏拉明体外抗埃博拉病毒活性的分子机制进行了探索。
苏拉明是20世纪初由德国化学家保罗·埃利希首次分离出来的一种无嗅、无味的白色粉末，可溶于生理盐水中，后来被发现可用于治疗多种寄生虫病，从20世纪20年代初被广泛用于治疗非洲昏睡病和盘尾丝虫病等寄生虫病。近年来，科学家发现苏拉明具有抗新冠以及癌症活性。前期初步研究提示苏拉明也具有抗埃博拉病毒活性，但其作用机制不甚清楚。
研究人员通过体外酶活和细胞复制子实验，发现苏拉明能有效地抑制埃博拉病毒聚合酶活性，并进一步利用冷冻电镜技术解析了埃博拉病毒聚合酶与苏拉明的复合物结构，揭示苏拉明是通过结合在聚合酶的NTP进入通道，阻碍底物进入酶活中心而发挥抑制作用。苏拉明药物与L蛋白相互作用的分子细节，为进一步改造和优化苏拉明药物提供了关键参考信息。
“苏拉明是一种潜在的抗病毒药物，这项研究的一个亮点是解析L蛋白与苏拉明的复合物，这可以指导进一步的抗病毒药物设计。”该论文一位审稿人说。另一位同行评审人则表示，埃博拉病毒L蛋白结构信息的缺乏一直是该领域公认的空白，这项研究提供了重要的信息，有助于促进基于结构的抗病毒药物设计。https://t.cn/A6o7Cgr9
科学界一直想研制一款成本低、有利于推广的广谱性抗埃博拉病毒小分子药物，但却缺乏理论指导。埃博拉病毒聚合酶负责病毒基因组复制过程，且具有较高保守性，是研发广谱性药物的重要靶标。但埃博拉病毒聚合酶的分子量大、不稳定、易降解，其三维结构的解析一直是世界性难题。
现在，中国科学院微生物所高福院士团队和施一团队合作，首次解析了埃博拉病毒聚合酶复合物的三维结构，为从分子水平理解埃博拉病毒复制机制奠定了关键理论基础。他们还解析了老药苏拉明能有效抑制埃博拉病毒聚合酶活性的分子机制，为抗埃博拉病毒的药物开发提供了新的靶点和方向。相关研究9月28日发表于《自然》杂志。
现形：结构稳定的“复制机器”
埃博拉病毒病是由埃博拉病毒引起的烈性急性传染病，主要在人或灵长目动物之间传播。自1976年首次在非洲扎伊尔和苏丹被发现后，埃博拉病毒已在非洲肆虐了近50年，暴发过30多次，造成数万人死亡，病死率最高可达90%。
其中，2014-2016年暴发于西非国家的埃博拉疫情，是有史以来最严重的一次，共导致约2.9万人感染，超过1.1万人死亡。2018至2020年暴发于刚果民主共和国的埃博拉疫情也导致3481人感染，2299人死亡。2021年在西非国家几内亚再次发现埃博拉病毒活跃迹象，提示病毒可能存在潜伏感染。
这些数据说明，对埃博拉病毒仍需加强科学研究。
目前，已有两款上市的扎伊尔型埃博拉病毒抗体药物，其作用靶点是埃博拉病毒表面刺突糖蛋白（GP）。
“已上市的抗体药物具有特异性，不能用于治疗其他类型埃博拉病毒以及马尔堡病毒等丝状病毒。此外，病毒表面的GP蛋白在宿主免疫压力下也容易发生免疫逃逸，有可能造成抗体药物效果变差甚至无效。”论文通讯作者施一对《中国科学报》说。
此外，他表示，由于抗体药物制造成本比较高，需要低温储存，不利于在非洲地区普及推广使用。开发有效安全的广谱性抗病毒小分子药物是应对不同类型埃博拉病毒和其他丝状病毒感染的重要研究方向。
科学家已经发现，埃博拉病毒基因组的转录与复制过程由病毒聚合酶蛋白L和其他辅助蛋白形成的复合物来共同完成。由于聚合酶复合物在不同的丝状病毒中具有高度保守性，是非常理想的广谱性抗病毒药物开发靶点。
此前的研究还发现瑞德西韦和法比拉韦，这两个针对埃博拉病毒聚合酶的核苷类小分子药物具有良好的体外抗病毒活性。然而，其临床效果却并不理想。目前，临床上尚未有批准可用于治疗埃博拉病毒感染的小分子药物。
那么，现有的靶向聚合酶药物如何进行结构优化？能否针对聚合酶保守位点开发新的药物来治疗埃博拉病毒病？
回答这些问题，迫切要求研究人员弄清楚埃博拉病毒的复制机制。
埃博拉病毒属于丝状病毒科，基因组为不分节段的负链RNA，长约19 kb，包含7个开放阅读框。过去近10年，科学家对这种病毒的复杂结构已经有了一些了解，比如它的RNA基因组被核蛋白（NP）包裹，形成核糖核蛋白复合体（RNP），进一步与聚合酶蛋白（L）、病毒辅助蛋白（VP35）、转录激活蛋白（VP30）和核衣壳相关蛋白（VP24）结合，形成螺旋状核衣壳结构，并被基质蛋白（VP40）环绕，进一步与病毒表面GP蛋白形成完整病毒颗粒。
解析埃博拉病毒聚合酶的三维结构却是全球病毒学家面临的一个挑战。经过多年的尝试摸索，施一与高福合作研究团队成功表达纯化获得了埃博拉病毒聚合酶复合物蛋白（L-VP35复合物），并利用冷冻电镜技术解析其高分辨率三维结构。他们发现，埃博拉病毒的聚合酶L蛋白会与VP35蛋白四聚体形成稳定的复合物，进行病毒基因组复制和转录。
那么，L-VP35聚合酶复合物如何介导这一功能呢？研究团队在原子层面对这个问题进行了深入探索。
入微：揭开“共舞”机制
通过深入观察，研究团队对聚合酶复合物的动态构象变化有了微观水平的了解。
作为病毒“复制机器”的核心，聚合酶在生成子代RNA的过程中涉及到多种构象变化，从而促进产物顺利合成，其中最重要的构象变化是从起始态到延伸态的转变。
此前的研究表明，聚合酶从起始状态进入到延伸状态时，酶活中心的两个关键结构元件——启动环（priming loop）和支撑螺旋（supporting helix）必须发生巨大的构象调整，才能保证产物链有足够的空间进行延伸。否则，就会与产物链发生空间位阻。
研究者通过改变冷冻电镜的制样条件，捕捉到了埃博拉病毒聚合酶处于延伸状态时的精细结构。他们发现，在处于延伸构象时，启动环完全缩回到加帽结构域，而支撑螺旋也会远离聚合酶的活性中心，从而为模板/产物双链RNA提供足够的空间进行延伸。
那么，病毒VP35蛋白如何与L聚合酶“共舞”呢？
研究发现，在病毒复制过程中，VP35会像“桥梁”一样，起到连接L蛋白和病毒RNP的功能。“当L聚合酶进行病毒基因组复制时，是以螺旋形的RNP为模板，而不是以裸露的RNA为模板，这时VP35主要行使的是分子伴侣功能，介导L聚合酶以RNP为单元进行复制。”施一说。
他向《中国科学报》解释，VP35四聚体除了中间的寡聚化结构域，两头分别有四个N端（氨基端）结构域和四个C端（羧基端）结构域，其中一个C端结合到L蛋白上，进一步稳定L聚合酶与VP35四聚体的结合，同时另外七个端会像“八爪鱼的触角”一样，帮助L聚合酶在RNP结构上发生滑动，以及结合单体状态下的病毒RNP蛋白，阻止其与宿主RNA发生非特异性相互作用，保证单体NP蛋白能够用于子代RNP的生成。
“如果没有VP35，L聚合酶蛋白就没法进行基因组复制和转录过程。”施一表示，如果能够阻断L蛋白和VP35的结合，病毒将无法复制。
洞见：指导药物设计与优化
开发能有效抑制埃博拉病毒的小分子药物一直是国际热点，也是难点。
施一表示，了解L-VP35复合物相互作用界面的分子细节，为进一步开发靶向聚合酶的药物提供了新的靶点以及重要指导信息。
据介绍，埃博拉病毒聚合酶活性结构域和加帽结构域与呼吸道合胞病毒（RSV）和狂犬病毒（RABV）等其他（基因组）不分节段的负链RNA病毒聚合酶结构相似，说明这类病毒聚合酶在进化过程中具有保守性。
值得注意的是，研究者指出，埃博拉病毒聚合酶的N端结构域区域具有一个丝状病毒特有的插入结构域，并在埃博拉病毒聚合酶发挥活性时是必不可少的，可成为潜在的抗病毒药物研发靶点。
此次研究中，研究团队还对百年老药苏拉明体外抗埃博拉病毒活性的分子机制进行了探索。
苏拉明是20世纪初由德国化学家保罗·埃利希首次分离出来的一种无嗅、无味的白色粉末，可溶于生理盐水中，后来被发现可用于治疗多种寄生虫病，从20世纪20年代初被广泛用于治疗非洲昏睡病和盘尾丝虫病等寄生虫病。近年来，科学家发现苏拉明具有抗新冠以及癌症活性。前期初步研究提示苏拉明也具有抗埃博拉病毒活性，但其作用机制不甚清楚。
研究人员通过体外酶活和细胞复制子实验，发现苏拉明能有效地抑制埃博拉病毒聚合酶活性，并进一步利用冷冻电镜技术解析了埃博拉病毒聚合酶与苏拉明的复合物结构，揭示苏拉明是通过结合在聚合酶的NTP进入通道，阻碍底物进入酶活中心而发挥抑制作用。苏拉明药物与L蛋白相互作用的分子细节，为进一步改造和优化苏拉明药物提供了关键参考信息。
“苏拉明是一种潜在的抗病毒药物，这项研究的一个亮点是解析L蛋白与苏拉明的复合物，这可以指导进一步的抗病毒药物设计。”该论文一位审稿人说。另一位同行评审人则表示，埃博拉病毒L蛋白结构信息的缺乏一直是该领域公认的空白，这项研究提供了重要的信息，有助于促进基于结构的抗病毒药物设计。https://t.cn/A6o7Cgr9
【揭开埃博拉病毒“复制机器”的面纱】今年9月，非洲乌干达再次出现新的埃博拉疫情。这意味着埃博拉病毒这把“达摩克利斯之剑”依然悬在头顶，时刻威胁着人们的健康。
科学界一直想研制一款成本低、有利于推广的广谱性抗埃博拉病毒小分子药物，但却缺乏理论指导。埃博拉病毒聚合酶负责病毒基因组复制过程，且具有较高保守性，是研发广谱性药物的重要靶标。但埃博拉病毒聚合酶的分子量大、不稳定、易降解，其三维结构的解析一直是世界性难题。
现在，中国科学院微生物所高福院士团队和施一团队合作，首次解析了埃博拉病毒聚合酶复合物的三维结构，为从分子水平理解埃博拉病毒复制机制奠定了关键理论基础。他们还解析了老药苏拉明能有效抑制埃博拉病毒聚合酶活性的分子机制，为抗埃博拉病毒的药物开发提供了新的靶点和方向。相关研究9月28日发表于《自然》杂志。
现形：结构稳定的“复制机器”
埃博拉病毒病是由埃博拉病毒引起的烈性急性传染病，主要在人或灵长目动物之间传播。自1976年首次在非洲扎伊尔和苏丹被发现后，埃博拉病毒已在非洲肆虐了近50年，暴发过30多次，造成数万人死亡，病死率最高可达90%。
其中，2014-2016年暴发于西非国家的埃博拉疫情，是有史以来最严重的一次，共导致约2.9万人感染，超过1.1万人死亡。2018至2020年暴发于刚果民主共和国的埃博拉疫情也导致3481人感染，2299人死亡。2021年在西非国家几内亚再次发现埃博拉病毒活跃迹象，提示病毒可能存在潜伏感染。
这些数据说明，对埃博拉病毒仍需加强科学研究。
目前，已有两款上市的扎伊尔型埃博拉病毒抗体药物，其作用靶点是埃博拉病毒表面刺突糖蛋白（GP）。
“已上市的抗体药物具有特异性，不能用于治疗其他类型埃博拉病毒以及马尔堡病毒等丝状病毒。此外，病毒表面的GP蛋白在宿主免疫压力下也容易发生免疫逃逸，有可能造成抗体药物效果变差甚至无效。”论文通讯作者施一对《中国科学报》说。
此外，他表示，由于抗体药物制造成本比较高，需要低温储存，不利于在非洲地区普及推广使用。开发有效安全的广谱性抗病毒小分子药物是应对不同类型埃博拉病毒和其他丝状病毒感染的重要研究方向。
科学家已经发现，埃博拉病毒基因组的转录与复制过程由病毒聚合酶蛋白L和其他辅助蛋白形成的复合物来共同完成。由于聚合酶复合物在不同的丝状病毒中具有高度保守性，是非常理想的广谱性抗病毒药物开发靶点。
此前的研究还发现瑞德西韦和法比拉韦，这两个针对埃博拉病毒聚合酶的核苷类小分子药物具有良好的体外抗病毒活性。然而，其临床效果却并不理想。目前，临床上尚未有批准可用于治疗埃博拉病毒感染的小分子药物。
那么，现有的靶向聚合酶药物如何进行结构优化？能否针对聚合酶保守位点开发新的药物来治疗埃博拉病毒病？
回答这些问题，迫切要求研究人员弄清楚埃博拉病毒的复制机制。
埃博拉病毒属于丝状病毒科，基因组为不分节段的负链RNA，长约19 kb，包含7个开放阅读框。过去近10年，科学家对这种病毒的复杂结构已经有了一些了解，比如它的RNA基因组被核蛋白（NP）包裹，形成核糖核蛋白复合体（RNP），进一步与聚合酶蛋白（L）、病毒辅助蛋白（VP35）、转录激活蛋白（VP30）和核衣壳相关蛋白（VP24）结合，形成螺旋状核衣壳结构，并被基质蛋白（VP40）环绕，进一步与病毒表面GP蛋白形成完整病毒颗粒。
解析埃博拉病毒聚合酶的三维结构却是全球病毒学家面临的一个挑战。经过多年的尝试摸索，施一与高福合作研究团队成功表达纯化获得了埃博拉病毒聚合酶复合物蛋白（L-VP35复合物），并利用冷冻电镜技术解析其高分辨率三维结构。他们发现，埃博拉病毒的聚合酶L蛋白会与VP35蛋白四聚体形成稳定的复合物，进行病毒基因组复制和转录。
那么，L-VP35聚合酶复合物如何介导这一功能呢？研究团队在原子层面对这个问题进行了深入探索。
入微：揭开“共舞”机制
通过深入观察，研究团队对聚合酶复合物的动态构象变化有了微观水平的了解。
作为病毒“复制机器”的核心，聚合酶在生成子代RNA的过程中涉及到多种构象变化，从而促进产物顺利合成，其中最重要的构象变化是从起始态到延伸态的转变。
此前的研究表明，聚合酶从起始状态进入到延伸状态时，酶活中心的两个关键结构元件——启动环（priming loop）和支撑螺旋（supporting helix）必须发生巨大的构象调整，才能保证产物链有足够的空间进行延伸。否则，就会与产物链发生空间位阻。
研究者通过改变冷冻电镜的制样条件，捕捉到了埃博拉病毒聚合酶处于延伸状态时的精细结构。他们发现，在处于延伸构象时，启动环完全缩回到加帽结构域，而支撑螺旋也会远离聚合酶的活性中心，从而为模板/产物双链RNA提供足够的空间进行延伸。
那么，病毒VP35蛋白如何与L聚合酶“共舞”呢？
研究发现，在病毒复制过程中，VP35会像“桥梁”一样，起到连接L蛋白和病毒RNP的功能。“当L聚合酶进行病毒基因组复制时，是以螺旋形的RNP为模板，而不是以裸露的RNA为模板，这时VP35主要行使的是分子伴侣功能，介导L聚合酶以RNP为单元进行复制。”施一说。
他向《中国科学报》解释，VP35四聚体除了中间的寡聚化结构域，两头分别有四个N端（氨基端）结构域和四个C端（羧基端）结构域，其中一个C端结合到L蛋白上，进一步稳定L聚合酶与VP35四聚体的结合，同时另外七个端会像“八爪鱼的触角”一样，帮助L聚合酶在RNP结构上发生滑动，以及结合单体状态下的病毒RNP蛋白，阻止其与宿主RNA发生非特异性相互作用，保证单体NP蛋白能够用于子代RNP的生成。
“如果没有VP35，L聚合酶蛋白就没法进行基因组复制和转录过程。”施一表示，如果能够阻断L蛋白和VP35的结合，病毒将无法复制。
洞见：指导药物设计与优化
开发能有效抑制埃博拉病毒的小分子药物一直是国际热点，也是难点。
施一表示，了解L-VP35复合物相互作用界面的分子细节，为进一步开发靶向聚合酶的药物提供了新的靶点以及重要指导信息。
据介绍，埃博拉病毒聚合酶活性结构域和加帽结构域与呼吸道合胞病毒（RSV）和狂犬病毒（RABV）等其他（基因组）不分节段的负链RNA病毒聚合酶结构相似，说明这类病毒聚合酶在进化过程中具有保守性。
值得注意的是，研究者指出，埃博拉病毒聚合酶的N端结构域区域具有一个丝状病毒特有的插入结构域，并在埃博拉病毒聚合酶发挥活性时是必不可少的，可成为潜在的抗病毒药物研发靶点。
此次研究中，研究团队还对百年老药苏拉明体外抗埃博拉病毒活性的分子机制进行了探索。
苏拉明是20世纪初由德国化学家保罗·埃利希首次分离出来的一种无嗅、无味的白色粉末，可溶于生理盐水中，后来被发现可用于治疗多种寄生虫病，从20世纪20年代初被广泛用于治疗非洲昏睡病和盘尾丝虫病等寄生虫病。近年来，科学家发现苏拉明具有抗新冠以及癌症活性。前期初步研究提示苏拉明也具有抗埃博拉病毒活性，但其作用机制不甚清楚。
研究人员通过体外酶活和细胞复制子实验，发现苏拉明能有效地抑制埃博拉病毒聚合酶活性，并进一步利用冷冻电镜技术解析了埃博拉病毒聚合酶与苏拉明的复合物结构，揭示苏拉明是通过结合在聚合酶的NTP进入通道，阻碍底物进入酶活中心而发挥抑制作用。苏拉明药物与L蛋白相互作用的分子细节，为进一步改造和优化苏拉明药物提供了关键参考信息。
“苏拉明是一种潜在的抗病毒药物，这项研究的一个亮点是解析L蛋白与苏拉明的复合物，这可以指导进一步的抗病毒药物设计。”该论文一位审稿人说。另一位同行评审人则表示，埃博拉病毒L蛋白结构信息的缺乏一直是该领域公认的空白，这项研究提供了重要的信息，有助于促进基于结构的抗病毒药物设计。https://t.cn/A6o7Cgr9
科学界一直想研制一款成本低、有利于推广的广谱性抗埃博拉病毒小分子药物，但却缺乏理论指导。埃博拉病毒聚合酶负责病毒基因组复制过程，且具有较高保守性，是研发广谱性药物的重要靶标。但埃博拉病毒聚合酶的分子量大、不稳定、易降解，其三维结构的解析一直是世界性难题。
现在，中国科学院微生物所高福院士团队和施一团队合作，首次解析了埃博拉病毒聚合酶复合物的三维结构，为从分子水平理解埃博拉病毒复制机制奠定了关键理论基础。他们还解析了老药苏拉明能有效抑制埃博拉病毒聚合酶活性的分子机制，为抗埃博拉病毒的药物开发提供了新的靶点和方向。相关研究9月28日发表于《自然》杂志。
现形：结构稳定的“复制机器”
埃博拉病毒病是由埃博拉病毒引起的烈性急性传染病，主要在人或灵长目动物之间传播。自1976年首次在非洲扎伊尔和苏丹被发现后，埃博拉病毒已在非洲肆虐了近50年，暴发过30多次，造成数万人死亡，病死率最高可达90%。
其中，2014-2016年暴发于西非国家的埃博拉疫情，是有史以来最严重的一次，共导致约2.9万人感染，超过1.1万人死亡。2018至2020年暴发于刚果民主共和国的埃博拉疫情也导致3481人感染，2299人死亡。2021年在西非国家几内亚再次发现埃博拉病毒活跃迹象，提示病毒可能存在潜伏感染。
这些数据说明，对埃博拉病毒仍需加强科学研究。
目前，已有两款上市的扎伊尔型埃博拉病毒抗体药物，其作用靶点是埃博拉病毒表面刺突糖蛋白（GP）。
“已上市的抗体药物具有特异性，不能用于治疗其他类型埃博拉病毒以及马尔堡病毒等丝状病毒。此外，病毒表面的GP蛋白在宿主免疫压力下也容易发生免疫逃逸，有可能造成抗体药物效果变差甚至无效。”论文通讯作者施一对《中国科学报》说。
此外，他表示，由于抗体药物制造成本比较高，需要低温储存，不利于在非洲地区普及推广使用。开发有效安全的广谱性抗病毒小分子药物是应对不同类型埃博拉病毒和其他丝状病毒感染的重要研究方向。
科学家已经发现，埃博拉病毒基因组的转录与复制过程由病毒聚合酶蛋白L和其他辅助蛋白形成的复合物来共同完成。由于聚合酶复合物在不同的丝状病毒中具有高度保守性，是非常理想的广谱性抗病毒药物开发靶点。
此前的研究还发现瑞德西韦和法比拉韦，这两个针对埃博拉病毒聚合酶的核苷类小分子药物具有良好的体外抗病毒活性。然而，其临床效果却并不理想。目前，临床上尚未有批准可用于治疗埃博拉病毒感染的小分子药物。
那么，现有的靶向聚合酶药物如何进行结构优化？能否针对聚合酶保守位点开发新的药物来治疗埃博拉病毒病？
回答这些问题，迫切要求研究人员弄清楚埃博拉病毒的复制机制。
埃博拉病毒属于丝状病毒科，基因组为不分节段的负链RNA，长约19 kb，包含7个开放阅读框。过去近10年，科学家对这种病毒的复杂结构已经有了一些了解，比如它的RNA基因组被核蛋白（NP）包裹，形成核糖核蛋白复合体（RNP），进一步与聚合酶蛋白（L）、病毒辅助蛋白（VP35）、转录激活蛋白（VP30）和核衣壳相关蛋白（VP24）结合，形成螺旋状核衣壳结构，并被基质蛋白（VP40）环绕，进一步与病毒表面GP蛋白形成完整病毒颗粒。
解析埃博拉病毒聚合酶的三维结构却是全球病毒学家面临的一个挑战。经过多年的尝试摸索，施一与高福合作研究团队成功表达纯化获得了埃博拉病毒聚合酶复合物蛋白（L-VP35复合物），并利用冷冻电镜技术解析其高分辨率三维结构。他们发现，埃博拉病毒的聚合酶L蛋白会与VP35蛋白四聚体形成稳定的复合物，进行病毒基因组复制和转录。
那么，L-VP35聚合酶复合物如何介导这一功能呢？研究团队在原子层面对这个问题进行了深入探索。
入微：揭开“共舞”机制
通过深入观察，研究团队对聚合酶复合物的动态构象变化有了微观水平的了解。
作为病毒“复制机器”的核心，聚合酶在生成子代RNA的过程中涉及到多种构象变化，从而促进产物顺利合成，其中最重要的构象变化是从起始态到延伸态的转变。
此前的研究表明，聚合酶从起始状态进入到延伸状态时，酶活中心的两个关键结构元件——启动环（priming loop）和支撑螺旋（supporting helix）必须发生巨大的构象调整，才能保证产物链有足够的空间进行延伸。否则，就会与产物链发生空间位阻。
研究者通过改变冷冻电镜的制样条件，捕捉到了埃博拉病毒聚合酶处于延伸状态时的精细结构。他们发现，在处于延伸构象时，启动环完全缩回到加帽结构域，而支撑螺旋也会远离聚合酶的活性中心，从而为模板/产物双链RNA提供足够的空间进行延伸。
那么，病毒VP35蛋白如何与L聚合酶“共舞”呢？
研究发现，在病毒复制过程中，VP35会像“桥梁”一样，起到连接L蛋白和病毒RNP的功能。“当L聚合酶进行病毒基因组复制时，是以螺旋形的RNP为模板，而不是以裸露的RNA为模板，这时VP35主要行使的是分子伴侣功能，介导L聚合酶以RNP为单元进行复制。”施一说。
他向《中国科学报》解释，VP35四聚体除了中间的寡聚化结构域，两头分别有四个N端（氨基端）结构域和四个C端（羧基端）结构域，其中一个C端结合到L蛋白上，进一步稳定L聚合酶与VP35四聚体的结合，同时另外七个端会像“八爪鱼的触角”一样，帮助L聚合酶在RNP结构上发生滑动，以及结合单体状态下的病毒RNP蛋白，阻止其与宿主RNA发生非特异性相互作用，保证单体NP蛋白能够用于子代RNP的生成。
“如果没有VP35，L聚合酶蛋白就没法进行基因组复制和转录过程。”施一表示，如果能够阻断L蛋白和VP35的结合，病毒将无法复制。
洞见：指导药物设计与优化
开发能有效抑制埃博拉病毒的小分子药物一直是国际热点，也是难点。
施一表示，了解L-VP35复合物相互作用界面的分子细节，为进一步开发靶向聚合酶的药物提供了新的靶点以及重要指导信息。
据介绍，埃博拉病毒聚合酶活性结构域和加帽结构域与呼吸道合胞病毒（RSV）和狂犬病毒（RABV）等其他（基因组）不分节段的负链RNA病毒聚合酶结构相似，说明这类病毒聚合酶在进化过程中具有保守性。
值得注意的是，研究者指出，埃博拉病毒聚合酶的N端结构域区域具有一个丝状病毒特有的插入结构域，并在埃博拉病毒聚合酶发挥活性时是必不可少的，可成为潜在的抗病毒药物研发靶点。
此次研究中，研究团队还对百年老药苏拉明体外抗埃博拉病毒活性的分子机制进行了探索。
苏拉明是20世纪初由德国化学家保罗·埃利希首次分离出来的一种无嗅、无味的白色粉末，可溶于生理盐水中，后来被发现可用于治疗多种寄生虫病，从20世纪20年代初被广泛用于治疗非洲昏睡病和盘尾丝虫病等寄生虫病。近年来，科学家发现苏拉明具有抗新冠以及癌症活性。前期初步研究提示苏拉明也具有抗埃博拉病毒活性，但其作用机制不甚清楚。
研究人员通过体外酶活和细胞复制子实验，发现苏拉明能有效地抑制埃博拉病毒聚合酶活性，并进一步利用冷冻电镜技术解析了埃博拉病毒聚合酶与苏拉明的复合物结构，揭示苏拉明是通过结合在聚合酶的NTP进入通道，阻碍底物进入酶活中心而发挥抑制作用。苏拉明药物与L蛋白相互作用的分子细节，为进一步改造和优化苏拉明药物提供了关键参考信息。
“苏拉明是一种潜在的抗病毒药物，这项研究的一个亮点是解析L蛋白与苏拉明的复合物，这可以指导进一步的抗病毒药物设计。”该论文一位审稿人说。另一位同行评审人则表示，埃博拉病毒L蛋白结构信息的缺乏一直是该领域公认的空白，这项研究提供了重要的信息，有助于促进基于结构的抗病毒药物设计。https://t.cn/A6o7Cgr9
#高速公路畅通行动# #880高速路况#
【山西省高速公路路况信息】
2022年9月28日 星期三 09：00 持续更新中...
【交警提示】
★国庆节7座及以下小型客车享受高速免费通行政策，免费通行时段为10月1日0点至10月7日24点。危化品车辆国庆小长假期间禁止通行高速公路！
★太原绕城高速东环段，节假日期间车流压力大，建议从大同忻州回太原方向的车辆，可以从大盂和黄寨下高速，走太忻大道（太原段）--阳兴大道--滨河东路回到太原市区，可有效绕开二广和太原东环高速交通压力大的路段。
事故：
★G2516东吕高速平榆段：汾阳方向，榆社枢纽太长高速转平榆高速平遥方向的匝道处发生一辆拉大件的半挂车侧翻事故。因处理事故，汾阳方向榆社枢纽太长高速转平榆高速平遥方向的匝道口封闭。
★G2516东吕高速和榆段：邢台方向，榆社东站与左权站之间，K547+200处一辆半挂车与一辆小货车追尾后小货车侧翻，半挂车拉煤，小货车拉蔬菜，有抛洒（蔬菜），需吊车、清障作业。
★S45天黎高速阳盂段：受太旧事故影响，平定北站，荫营站，阳泉东站去往太旧石家庄方向入口封闭。
★G55二广高速忻州段：去往大同方向，大盂至高蒲站之间K694+300处，发生一辆厢式货车撞护栏事故，占用大车道，无抛洒，小车道正常通行。
★G1812沧榆高速忻阜段：忻州方向，五台山景区站至耿镇站之间K280+350处，发生一辆小车和一辆大货车刮擦事故，大货车已驶离，现事故占用小车道。
★G18荣乌高速灵山段：灵丘往浑源方向，汤头收费站与浑源西收费站之间，抢风岭隧道入内k1084+340发生一辆货车翻车事故，所拉货物为葡萄，有抛洒。占用大车道。
管制：
★G20青银高速太旧段：因交通管制，晋中北、寿阳站入口禁止蓝牌货车驶入高速。
★S2002太原东二环高速，因交通管制，平头站入口禁止蓝牌货车驶入高速。
★G55二广高速忻州段：高蒲站入口所有车辆间断性放行。
★G1812沧榆高速忻阜段：因交通管制，10:00-13:00建安站、蒋村站、五台山机场站、定襄北站、曹张站禁止超限车上高速。
★S5502忻州绕城高速：因交通管制，10:00-13:00定襄西站、禹王洞站禁止超限车上高速。
★G20青银高速吕梁段：因主线施工，吴城、吕梁东、吕梁西、柳林东、柳林西收费站入口去往太原方向的车辆禁止驶入，入口ETC关闭。
★G55二广高速长晋段：
1、9月28日5：00分，受晋焦高速河南段道路抢修影响，金村、南义城、高平、上党、长治南收费站入口去往晋城方向的货车禁止通行。
2、9月28日6：00分，受晋焦高速河南段道路抢修影响，晋城收费站入口去往长治方向封闭。
3、9月28日12：00分，受晋阳高速改扩建工程施工影响，晋城收费站入口去往阳城方向封闭。
其它：
★G2003太原绕城高速东环段，太原东服务区双向封闭。
★G20青银高速吕梁段：太原方向，吴城与汾阳西站之间桥面病害处治工程，占用大车道与应急车道。施工长度：作业区域240米，封闭区域K950-K948处，上游过渡区起点为K950。
★S50太佳高速东段，因多经公司静乐服务区（南北区）加油站施工改造未完毕，停止燃油供应时间预计延长至10月28日。
★G1812沧榆高速忻保段：因设备故障，保德站出口54#暂时关闭。
★G55二广高速太长段：屯留东收费站出口52#超宽车道修补路面，车道暂时关闭，超宽车禁止下高速。
★G5512晋新高速晋焦段：
1、因晋城至焦作方向K13-K14+560施工，占用小车道。
2、因河南段道路抢修，晋城至焦作方向主线封闭，晋城东收费站去往焦作方向封闭，去往长治、太原方向正常通行。
【交警提示】
★二广高速、太原绕城高速东环段，因周末限流，周五、周六、周日，14时至21时对辖区黄寨、阳曲、丈子头东收费站通行的货车管制20分钟，间断放行20分钟；12时至21时大盂收费站入口车辆通管制50分钟，间断放行10分钟。
★因高速公路服务区提档升级改造施工，6月13日至12月31日，对G55二广高速大盂服务区、G5京昆高速清徐服务区（共2对）进行封闭。封闭期间，行经大盂服务区的车辆可选择临近的原平服务区、太原北服务区停靠；行经清徐服务区的车辆可选择临近的太原服务区、杏花服务区、平遥服务区靠。请行经驾驶人员关注路况信息，合理规划出行路线。由于施工封闭给您带来的不便，敬请谅解。
★G55二广高速山阴收费站2022年9月17日至2022年9月30日，进行新建站区路面施工 ，施工期间封闭山阴收费站出入口及互通匝道。 绕行路线：
一、二广高速（G55）大同方向去往山阴车辆可绕行荣乌高速（山平段）山阴北收费站，太原方向去往山阴车辆可绕行元朔高速（S5512）元营收费站；
二、由山阴收费站入口去往大同方向车辆可绕行荣乌高速（山平段）山阴北收费站，去往太原方向车辆可绕行元朔高速（S5512）元营收费站。
★S5501大同绕城高速：因口泉收费站外广场扩建工程施工，口泉收费站外广场半幅封闭，2022年9月21日至11月15日口泉收费站出入口禁止货车通行，过往车辆绕行毛皂收费站、平旺收费站、兴王收费站。
请关注“880山西交通广播”微信号，发“高速”两个字查最新路况；发“防疫”两个字查询各收费站检查 情况 ；发送“核酸”两个字查询太原六城区便民核酸采样点。
感谢省交通运行监测中心、山西高速交警提供的即时路况。
【山西省高速公路路况信息】
2022年9月28日 星期三 09：00 持续更新中...
【交警提示】
★国庆节7座及以下小型客车享受高速免费通行政策，免费通行时段为10月1日0点至10月7日24点。危化品车辆国庆小长假期间禁止通行高速公路！
★太原绕城高速东环段，节假日期间车流压力大，建议从大同忻州回太原方向的车辆，可以从大盂和黄寨下高速，走太忻大道（太原段）--阳兴大道--滨河东路回到太原市区，可有效绕开二广和太原东环高速交通压力大的路段。
事故：
★G2516东吕高速平榆段：汾阳方向，榆社枢纽太长高速转平榆高速平遥方向的匝道处发生一辆拉大件的半挂车侧翻事故。因处理事故，汾阳方向榆社枢纽太长高速转平榆高速平遥方向的匝道口封闭。
★G2516东吕高速和榆段：邢台方向，榆社东站与左权站之间，K547+200处一辆半挂车与一辆小货车追尾后小货车侧翻，半挂车拉煤，小货车拉蔬菜，有抛洒（蔬菜），需吊车、清障作业。
★S45天黎高速阳盂段：受太旧事故影响，平定北站，荫营站，阳泉东站去往太旧石家庄方向入口封闭。
★G55二广高速忻州段：去往大同方向，大盂至高蒲站之间K694+300处，发生一辆厢式货车撞护栏事故，占用大车道，无抛洒，小车道正常通行。
★G1812沧榆高速忻阜段：忻州方向，五台山景区站至耿镇站之间K280+350处，发生一辆小车和一辆大货车刮擦事故，大货车已驶离，现事故占用小车道。
★G18荣乌高速灵山段：灵丘往浑源方向，汤头收费站与浑源西收费站之间，抢风岭隧道入内k1084+340发生一辆货车翻车事故，所拉货物为葡萄，有抛洒。占用大车道。
管制：
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★S2002太原东二环高速，因交通管制，平头站入口禁止蓝牌货车驶入高速。
★G55二广高速忻州段：高蒲站入口所有车辆间断性放行。
★G1812沧榆高速忻阜段：因交通管制，10:00-13:00建安站、蒋村站、五台山机场站、定襄北站、曹张站禁止超限车上高速。
★S5502忻州绕城高速：因交通管制，10:00-13:00定襄西站、禹王洞站禁止超限车上高速。
★G20青银高速吕梁段：因主线施工，吴城、吕梁东、吕梁西、柳林东、柳林西收费站入口去往太原方向的车辆禁止驶入，入口ETC关闭。
★G55二广高速长晋段：
1、9月28日5：00分，受晋焦高速河南段道路抢修影响，金村、南义城、高平、上党、长治南收费站入口去往晋城方向的货车禁止通行。
2、9月28日6：00分，受晋焦高速河南段道路抢修影响，晋城收费站入口去往长治方向封闭。
3、9月28日12：00分，受晋阳高速改扩建工程施工影响，晋城收费站入口去往阳城方向封闭。
其它：
★G2003太原绕城高速东环段，太原东服务区双向封闭。
★G20青银高速吕梁段：太原方向，吴城与汾阳西站之间桥面病害处治工程，占用大车道与应急车道。施工长度：作业区域240米，封闭区域K950-K948处，上游过渡区起点为K950。
★S50太佳高速东段，因多经公司静乐服务区（南北区）加油站施工改造未完毕，停止燃油供应时间预计延长至10月28日。
★G1812沧榆高速忻保段：因设备故障，保德站出口54#暂时关闭。
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★G5512晋新高速晋焦段：
1、因晋城至焦作方向K13-K14+560施工，占用小车道。
2、因河南段道路抢修，晋城至焦作方向主线封闭，晋城东收费站去往焦作方向封闭，去往长治、太原方向正常通行。
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★因高速公路服务区提档升级改造施工，6月13日至12月31日，对G55二广高速大盂服务区、G5京昆高速清徐服务区（共2对）进行封闭。封闭期间，行经大盂服务区的车辆可选择临近的原平服务区、太原北服务区停靠；行经清徐服务区的车辆可选择临近的太原服务区、杏花服务区、平遥服务区靠。请行经驾驶人员关注路况信息，合理规划出行路线。由于施工封闭给您带来的不便，敬请谅解。
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一、二广高速（G55）大同方向去往山阴车辆可绕行荣乌高速（山平段）山阴北收费站，太原方向去往山阴车辆可绕行元朔高速（S5512）元营收费站；
二、由山阴收费站入口去往大同方向车辆可绕行荣乌高速（山平段）山阴北收费站，去往太原方向车辆可绕行元朔高速（S5512）元营收费站。
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