【《自然》子刊：吸烟有益免疫治疗？反了！中国科学家发现香烟烟雾会诱导PD-L1表达，帮助癌细胞逃避免疫 】吸烟的人呐，不仅劝不听，还会找一堆歪理，力证“吸烟也不全是坏处”。
例如，吸烟的肺癌患者免疫治疗效果更好这件事[1]，因为科学家们一直没能解答出其中的机制，就免不了成为一些“老烟枪”的挡箭牌。
但是，近日发表在《自然·通讯》上的文章，将这块“挡箭牌”一拳锤得稀烂。
根据中国国家癌症中心周光彪博士及其团队的研究结果，香烟烟雾中的致癌物质可以诱导PD-L1水平升高，PD-L1可以帮助肿瘤细胞逃脱T细胞识别，使T细胞抗癌活性降低，机体免疫力降低，促进肿瘤的发生[2]。
只是恰好，癌症发生后PD-L1水平在一定程度上代表了免疫治疗的效果，水平越高，治疗效果越好。但是治疗效果再怎么好，如果最初就不抽烟，可能压根就没癌症什么事儿。
所以，这种“好的治疗效果”，你还想要吗？https://t.cn/EMQHa0K
例如，吸烟的肺癌患者免疫治疗效果更好这件事[1]，因为科学家们一直没能解答出其中的机制，就免不了成为一些“老烟枪”的挡箭牌。
但是，近日发表在《自然·通讯》上的文章，将这块“挡箭牌”一拳锤得稀烂。
根据中国国家癌症中心周光彪博士及其团队的研究结果，香烟烟雾中的致癌物质可以诱导PD-L1水平升高，PD-L1可以帮助肿瘤细胞逃脱T细胞识别，使T细胞抗癌活性降低，机体免疫力降低，促进肿瘤的发生[2]。
只是恰好，癌症发生后PD-L1水平在一定程度上代表了免疫治疗的效果，水平越高，治疗效果越好。但是治疗效果再怎么好，如果最初就不抽烟，可能压根就没癌症什么事儿。
所以，这种“好的治疗效果”，你还想要吗？https://t.cn/EMQHa0K
对抗肿瘤，试试活化的淋巴细胞
2018-12-06 07:59:25 来源: 科技日报 作者: 张佳星
今年的诺贝尔生理医学奖颁给了PD1（免疫检查点）的发现者，让免疫治疗在治好卡特总统的黑色素瘤之后又被带火了，PD1/PD-L1耀眼的星光甚至让不明就里的公众将其治疗等同于免疫治疗，临床研究方向、甚至临床资源也有更向PD1/PD-L1聚集之势。有数据显示，我国2017年就已经有近60个PD-1/PD-L1临床试验公开登记。
事实上，免疫治疗的内涵广泛。11月26日，有媒体报道国内细胞治疗领域启动最大规模临床招募，该招募是为了服务于免疫细胞治疗用于防止肝癌根治术后复发的临床试验研究。用免疫细胞与肿瘤细胞“对阵”是科研领域在免疫治疗中另一个方向的临床探索。
“肿瘤免疫治疗是利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤，清除肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的，并保持持续的免疫记忆。”参与临床试验研究的中国医学科学院肿瘤医院教授吴健雄表示，肿瘤免疫治疗与传统的手术、放疗和化疗三种治疗方式不同，核心是激活机体自身的“防卫体系”，杀灭肿瘤细胞。
活化淋巴细胞 有集约化的“制导系统”
人类与肿瘤细胞的此次对战中，人类选择的“武器”是自身的淋巴细胞。采用的方法大致可描述为，从患者自体抽取外周血（20—100毫升），分离单个核细胞，在体外进行培养和活化，获得被广谱激活的淋巴细胞后，再“派回”到人体中，执行绞杀肿瘤细胞的任务。
“来源于患者自身的外周血细胞，在特定的体外细胞培养体系中，会进行选择性活化并生长。”北京永泰生物公司技术负责人王歈表示，在培养过程中，“战士”的筛选会同步进行——外周血细胞中的B细胞、巨噬细胞等会死亡，最终获得的回输成分主要为T淋巴细胞，有少数NK细胞。
这一“筛选战士”的方法被称为EAL（扩增活化的淋巴细胞Expanding Activated Lymphocytes）。据介绍，该方法的核心技术2011年获得国家发明专利。“我们在获得专利的基础上，进一步提高效率可在短时间内实现淋巴细胞的千倍增殖。”王歈说。
无论是免疫检查点抑制剂还是为T细胞装上“CAR”的“CAR-T”疗法，都是为了让被肿瘤细胞迷惑住的T细胞“重拾慧眼”，精确制导和打击肿瘤细胞。
可见“制导系统”是否优良，是肿瘤疗法有效性的关键要素之一。而活化淋巴细胞的“制导系统”是“原装”的，并非由人为安装或者只针对某一特定靶点，其作为武器的优势之一是它的“制导”目标并不唯一。王歈解释：“人体自身的T淋巴细胞由具有可以识别高达109种不同‘非己’成分抗原的不同T细胞组成，其中，包括具有识别肿瘤靶分子的T细胞。”
“在肿瘤患者中，这些细胞的功能往往被肿瘤细胞的免疫逃避机制所抑制，不能发挥抗肿瘤功能。”王歈解释，包括具有曾经接触过肿瘤靶标分子、被肿瘤靶标分子所激活的肿瘤特异性识别和杀伤的T细胞前体，这些细胞在每个人体内的数量和活性不同。通过EAL技术，这些靶向肿瘤细胞的T细胞可以在体外被广谱激活。
无血清培养 关注细胞制品的安全性“痛点”
将体内细胞抽提出来在体外走一遭，最大的风险就是可能被污染。而最危险的污染来自于有机培养物中可能存在的无法检出的病毒或其他生命有机物。
“牛血清被认为是为细胞培养提供养料的基础物质，但是它带入污染的风险也很大。”王歈说，团队首先解决了细胞体外的无血清培养问题，避免了可能由于外源性动物或人的因素导致的微生物感染。不仅如此，EAL技术还具有T细胞体外扩增效率高、活性好、稳定性好、可与化疗进行无缝配合的效果，于2017年获得药监总局签发的临床批件，是我国首个个体化免疫细胞不分期的大批件。
细胞治疗的另一个特点在于它是“活的药品”。有很多不确定性，标准化相对困难，在时间周期上也有更高的生产要求。
将细胞取出经体外活化，在实验室里数小时手工处理过程中，可能存在很多污染风险和不确定因素。有专家曾表示：现阶段人才缺乏的情况下，很有可能出现的情形就是，一个熟练的技术员可以把细胞制品的活性做到90%，而一个新手只能做到40%，这种差距导致细胞治疗无法进行产业化、规模化的运作。
标准化的生产工艺成为细胞治疗最终拿到临床批件进入临床的一个“痛点”。负责此次临床试验中细胞生产的永泰生物相关负责人表示：“经过10年的研究，永泰生物的EAL细胞生产工艺已经成为标准化生产工艺，可以做到规模化生产，生产周期可控。我们完全按照药品GMP生产规范进行生产管理。管理细节较一般生产大输液产品更为严格，质量要求的出厂合格率100%。”
最大规模临床招募 “死磕”发病率居高不下的肝癌
乙型肝炎病毒会诱发肝癌的发生。在我国由于庞大数量的乙肝病毒携带者，肝癌的新发病人数和死亡病人数均占到了全球肝癌新发病人数和死亡病人数的一半以上。据中国肿瘤登记中心（NCCR）2018年公布的统计数据，2015年中国新发癌症病例数429万，死亡人数281万。其中肝癌每年新发病人数为47万，位居第四；肝癌的死亡率位居第三，每年死亡人数高达42万。
“这是目前国内细胞治疗领域最大规模的一次临床招募，用于防止肝癌根治术后复发，招募人数总共为272人。”吴健雄介绍，该临床试验于2017年10月获批，所使用的EAL技术已经获得药物临床批件。试验的主要目的是评价EAL预防原发性肝癌根治性术后复发的疗效和安全性。
“我们要解答免疫治疗中一些目前仍未十分清楚的问题，例如非特异性培养的T细胞是否具有抗肿瘤作用、早期给予免疫细胞治疗是否会让患者获益等。”北京大学人民医院肝胆外科中心主任朱继业表示，此次临床试验由专业的临床试验服务企业来负责项目管理、监查、数据统计和CRC等具体工作，并有独立的数据监查委员会和第三方影像评估，并为后续科学研究给出客观详实的数据，可能为免疫细胞治疗技术应用于实体瘤提供更多的思路和依据。
随着人们对于肿瘤认知的加深，越来越多的科学家认可以肿瘤标志物作为肿瘤类别的划分依据，而并非以原发部位划分。“我们非常希望能够进行肝细胞癌的分子分型分析。目前，正在与基因测序公司进行讨论研究方案，希望通过对肝细胞癌的分子分型，鉴别出对免疫细胞治疗敏感和不敏感的肿瘤类型。”王歈说，希望在国内细胞治疗领域最大规模的临床试验研究中，找到对战“肿瘤”的广谱新利器，帮助更多类型的肿瘤患者。
视觉中国（图）
2018-12-06 07:59:25 来源: 科技日报 作者: 张佳星
今年的诺贝尔生理医学奖颁给了PD1（免疫检查点）的发现者，让免疫治疗在治好卡特总统的黑色素瘤之后又被带火了，PD1/PD-L1耀眼的星光甚至让不明就里的公众将其治疗等同于免疫治疗，临床研究方向、甚至临床资源也有更向PD1/PD-L1聚集之势。有数据显示，我国2017年就已经有近60个PD-1/PD-L1临床试验公开登记。
事实上，免疫治疗的内涵广泛。11月26日，有媒体报道国内细胞治疗领域启动最大规模临床招募，该招募是为了服务于免疫细胞治疗用于防止肝癌根治术后复发的临床试验研究。用免疫细胞与肿瘤细胞“对阵”是科研领域在免疫治疗中另一个方向的临床探索。
“肿瘤免疫治疗是利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤，清除肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的，并保持持续的免疫记忆。”参与临床试验研究的中国医学科学院肿瘤医院教授吴健雄表示，肿瘤免疫治疗与传统的手术、放疗和化疗三种治疗方式不同，核心是激活机体自身的“防卫体系”，杀灭肿瘤细胞。
活化淋巴细胞 有集约化的“制导系统”
人类与肿瘤细胞的此次对战中，人类选择的“武器”是自身的淋巴细胞。采用的方法大致可描述为，从患者自体抽取外周血（20—100毫升），分离单个核细胞，在体外进行培养和活化，获得被广谱激活的淋巴细胞后，再“派回”到人体中，执行绞杀肿瘤细胞的任务。
“来源于患者自身的外周血细胞，在特定的体外细胞培养体系中，会进行选择性活化并生长。”北京永泰生物公司技术负责人王歈表示，在培养过程中，“战士”的筛选会同步进行——外周血细胞中的B细胞、巨噬细胞等会死亡，最终获得的回输成分主要为T淋巴细胞，有少数NK细胞。
这一“筛选战士”的方法被称为EAL（扩增活化的淋巴细胞Expanding Activated Lymphocytes）。据介绍，该方法的核心技术2011年获得国家发明专利。“我们在获得专利的基础上，进一步提高效率可在短时间内实现淋巴细胞的千倍增殖。”王歈说。
无论是免疫检查点抑制剂还是为T细胞装上“CAR”的“CAR-T”疗法，都是为了让被肿瘤细胞迷惑住的T细胞“重拾慧眼”，精确制导和打击肿瘤细胞。
可见“制导系统”是否优良，是肿瘤疗法有效性的关键要素之一。而活化淋巴细胞的“制导系统”是“原装”的，并非由人为安装或者只针对某一特定靶点，其作为武器的优势之一是它的“制导”目标并不唯一。王歈解释：“人体自身的T淋巴细胞由具有可以识别高达109种不同‘非己’成分抗原的不同T细胞组成，其中，包括具有识别肿瘤靶分子的T细胞。”
“在肿瘤患者中，这些细胞的功能往往被肿瘤细胞的免疫逃避机制所抑制，不能发挥抗肿瘤功能。”王歈解释，包括具有曾经接触过肿瘤靶标分子、被肿瘤靶标分子所激活的肿瘤特异性识别和杀伤的T细胞前体，这些细胞在每个人体内的数量和活性不同。通过EAL技术，这些靶向肿瘤细胞的T细胞可以在体外被广谱激活。
无血清培养 关注细胞制品的安全性“痛点”
将体内细胞抽提出来在体外走一遭，最大的风险就是可能被污染。而最危险的污染来自于有机培养物中可能存在的无法检出的病毒或其他生命有机物。
“牛血清被认为是为细胞培养提供养料的基础物质，但是它带入污染的风险也很大。”王歈说，团队首先解决了细胞体外的无血清培养问题，避免了可能由于外源性动物或人的因素导致的微生物感染。不仅如此，EAL技术还具有T细胞体外扩增效率高、活性好、稳定性好、可与化疗进行无缝配合的效果，于2017年获得药监总局签发的临床批件，是我国首个个体化免疫细胞不分期的大批件。
细胞治疗的另一个特点在于它是“活的药品”。有很多不确定性，标准化相对困难，在时间周期上也有更高的生产要求。
将细胞取出经体外活化，在实验室里数小时手工处理过程中，可能存在很多污染风险和不确定因素。有专家曾表示：现阶段人才缺乏的情况下，很有可能出现的情形就是，一个熟练的技术员可以把细胞制品的活性做到90%，而一个新手只能做到40%，这种差距导致细胞治疗无法进行产业化、规模化的运作。
标准化的生产工艺成为细胞治疗最终拿到临床批件进入临床的一个“痛点”。负责此次临床试验中细胞生产的永泰生物相关负责人表示：“经过10年的研究，永泰生物的EAL细胞生产工艺已经成为标准化生产工艺，可以做到规模化生产，生产周期可控。我们完全按照药品GMP生产规范进行生产管理。管理细节较一般生产大输液产品更为严格，质量要求的出厂合格率100%。”
最大规模临床招募 “死磕”发病率居高不下的肝癌
乙型肝炎病毒会诱发肝癌的发生。在我国由于庞大数量的乙肝病毒携带者，肝癌的新发病人数和死亡病人数均占到了全球肝癌新发病人数和死亡病人数的一半以上。据中国肿瘤登记中心（NCCR）2018年公布的统计数据，2015年中国新发癌症病例数429万，死亡人数281万。其中肝癌每年新发病人数为47万，位居第四；肝癌的死亡率位居第三，每年死亡人数高达42万。
“这是目前国内细胞治疗领域最大规模的一次临床招募，用于防止肝癌根治术后复发，招募人数总共为272人。”吴健雄介绍，该临床试验于2017年10月获批，所使用的EAL技术已经获得药物临床批件。试验的主要目的是评价EAL预防原发性肝癌根治性术后复发的疗效和安全性。
“我们要解答免疫治疗中一些目前仍未十分清楚的问题，例如非特异性培养的T细胞是否具有抗肿瘤作用、早期给予免疫细胞治疗是否会让患者获益等。”北京大学人民医院肝胆外科中心主任朱继业表示，此次临床试验由专业的临床试验服务企业来负责项目管理、监查、数据统计和CRC等具体工作，并有独立的数据监查委员会和第三方影像评估，并为后续科学研究给出客观详实的数据，可能为免疫细胞治疗技术应用于实体瘤提供更多的思路和依据。
随着人们对于肿瘤认知的加深，越来越多的科学家认可以肿瘤标志物作为肿瘤类别的划分依据，而并非以原发部位划分。“我们非常希望能够进行肝细胞癌的分子分型分析。目前，正在与基因测序公司进行讨论研究方案，希望通过对肝细胞癌的分子分型，鉴别出对免疫细胞治疗敏感和不敏感的肿瘤类型。”王歈说，希望在国内细胞治疗领域最大规模的临床试验研究中，找到对战“肿瘤”的广谱新利器，帮助更多类型的肿瘤患者。
视觉中国（图）
#点滴医事[超话]#《自然》子刊：恶性肿瘤为何是“酸性体质”？科学家发现肿瘤的酸性环境会改变巨噬细胞功能，让癌细胞逃脱T细胞的追杀
近日，那个鼓吹“酸性体质”是万病之源的洋骗子终于栽了。
虽然人体“酸性体质”学说是十足的伪科学，但是很多肿瘤确实是“酸性体质”。这个早在1924年，德国生理学家Otto Warburg就发现了：与正常的细胞相比，即使在有氧的条件下，癌细胞也更倾向于能制造酸性环境的糖酵解供能。
本周二，来自德国美因兹大学的Tobias Bopp团队发现，肿瘤营造的酸酸的环境，对于肿瘤的生长是有大用处的。它可以改变巨噬细胞的功能，促进肿瘤生长，还可以抑制杀伤性T细胞的活性，给癌细胞制造一个不受免疫系统攻击的环境。
更重要的是，研究人员还发现，只要阻断肿瘤酸性环境对巨噬细胞的影响，就可以解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，激活T细胞的抗肿瘤活性。这项重要的科研成果刊登在《自然免疫学》上[1]。
日本东北大学的三位科学家同期配发的评论表示，“肿瘤的酸性环境有助于癌细胞逃避免疫细胞的追杀，可能是对肿瘤‘酸性体质’的最接近真相的解释。”[2]
说起肿瘤细胞的免疫逃逸功夫，最为大家熟知的还是PD-1/PD-L1通路了。当然，大家也都知道靶向这个通路的药，只对一小部分患者有效。至于剩余的大部分患者为什么无效？正是目前研究的热点问题。
就在大部分团队都在寻找新的免疫检查点的时候，Bopp团队盯上了Warburg在1924年提出的那个发现，他们注意到，近年来的研究表明：肿瘤细胞中高水平的糖酵解活动与癌症患者的不良预后相关[3]。不仅如此，免疫检查点抑制剂治疗糖酵解活性高的肿瘤效果也是不好[4-6]。
于是他们就大胆地提出了自己的假设：肿瘤相关巨噬细胞可以感知酸化的肿瘤微环境，导致巨噬细胞极化，促进肿瘤生长。
我们都知道肿瘤在进行糖酵解的过程中，会产生大量的氢离子、乳酸和丙酮酸。正是这些物质塑造了肿瘤的“酸性体质”。剩下的问题就是巨噬细胞如何感受肿瘤的酸性环境，并作出相应的改变，最终促进肿瘤的生长？
研究人员先挑了两个细胞系：糖酵解活性高的黑色素瘤细胞和糖酵解活性低的肠癌细胞。
之前的研究表明，细胞通过膜上的GPCRs（G protein–coupled receptor）感受胞外的酸碱变化（pHe），经过一些列的信号传递，细胞内的第二信使cAMP（环磷酸腺苷）的合成就会发生变化[7]。这一点儿，研究人员在黑色素瘤和肠癌模型中得到证实，黑色素瘤中的cAMP水平远远高于肠癌。
cAMP水平的升高，直接导致黑色素瘤中编码ICER的基因表达大幅提升。而且在分析90多名患者的临床治疗结果与ICER表达水平之间的关系时，他们发现ICER的表达水平高与患者的预后差有关。
不过遗憾的是，他们一开始使用的是TCGA数据库的数据，这个数据库没有具体告诉研究人员肿瘤里的ICER究竟来自肿瘤的哪种细胞。经过一系列的分析验证，最后研究人员发现肿瘤中ICER表达水平的变化主要来自于肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。
也就是说，肿瘤的糖酵解活性高导致肿瘤微环境酸化，这个酸酸的环境被肿瘤相关巨噬细胞表面的GPCRs感知，这导致cAMP表达水平上升，进而让肿瘤相关巨噬细胞表达大量的ICER。
原来是它！
非炎性巨噬细胞可是个十足的大魔头，之前就有研究表明，非炎性巨噬细胞作恶多端。例如，它可以抑制肿瘤环境中的炎症，促进肿瘤的生长[8-10]；诱导肿瘤中的单核细胞大量表达PD-L1，抑制杀伤性T细胞的活性[11]。
之前的也有研究表明：肿瘤细胞可以通过将肿瘤内的巨噬细胞极化成非炎症型，抑制免疫系统对肿瘤的攻击[12]。而且之前科学家也已经证实，肿瘤产生的乳酸可以促进巨噬细胞极化成非炎性类型[13]。
因此，酸性环境诱导ICER升高，导致巨噬细胞极化成非炎性类型，让研究人员看到了一线希望。
在后面的研究中，研究人员再次证实上述免疫逃逸过程是有“酸性体质”肿瘤特有的，那些没有“酸性体质”的肿瘤的免疫逃逸机制与此完全不同。
同时，他们还证明：乳酸不是诱导肿瘤相关巨噬细胞表达ICER必需的，肿瘤细胞生成的其他酸性物质也有此功能。这就证明，肿瘤的这种免疫逃逸机制有一定的普遍性。
此外，他们还观察到：在那些巨噬细胞大量表达ICER的肿瘤中，杀伤性T细胞的活性非常低。
如此看来，肿瘤即使在有氧的条件下也选择糖酵解供能，是有深刻的原因的。甚至，一些科学家认为免疫逃逸是肿瘤选择糖酵解背后的真正原因。
让研究人员感到欣喜的是，当他们用MDL-12抑制cAMP的合成时，有效地抑制了巨噬细胞的极化，大幅增强免疫系统的抗癌能力
至于抑制这个路径的效果到底有多强？研究人员做了个小实验，当将MDL-12与CTLA-4抗体联合使用时，这个免疫检查点抑制剂竟然没能进一步增强MDL-12的效果。从这个侧面，可一窥此路径造成的免疫抑制之强大。
无论如何，希望Tobias Bopp团队的这一发现，能帮助科学家开发出更强大的免疫治疗方法。via 奇点网
近日，那个鼓吹“酸性体质”是万病之源的洋骗子终于栽了。
虽然人体“酸性体质”学说是十足的伪科学，但是很多肿瘤确实是“酸性体质”。这个早在1924年，德国生理学家Otto Warburg就发现了：与正常的细胞相比，即使在有氧的条件下，癌细胞也更倾向于能制造酸性环境的糖酵解供能。
本周二，来自德国美因兹大学的Tobias Bopp团队发现，肿瘤营造的酸酸的环境，对于肿瘤的生长是有大用处的。它可以改变巨噬细胞的功能，促进肿瘤生长，还可以抑制杀伤性T细胞的活性，给癌细胞制造一个不受免疫系统攻击的环境。
更重要的是，研究人员还发现，只要阻断肿瘤酸性环境对巨噬细胞的影响，就可以解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，激活T细胞的抗肿瘤活性。这项重要的科研成果刊登在《自然免疫学》上[1]。
日本东北大学的三位科学家同期配发的评论表示，“肿瘤的酸性环境有助于癌细胞逃避免疫细胞的追杀，可能是对肿瘤‘酸性体质’的最接近真相的解释。”[2]
说起肿瘤细胞的免疫逃逸功夫，最为大家熟知的还是PD-1/PD-L1通路了。当然，大家也都知道靶向这个通路的药，只对一小部分患者有效。至于剩余的大部分患者为什么无效？正是目前研究的热点问题。
就在大部分团队都在寻找新的免疫检查点的时候，Bopp团队盯上了Warburg在1924年提出的那个发现，他们注意到，近年来的研究表明：肿瘤细胞中高水平的糖酵解活动与癌症患者的不良预后相关[3]。不仅如此，免疫检查点抑制剂治疗糖酵解活性高的肿瘤效果也是不好[4-6]。
于是他们就大胆地提出了自己的假设：肿瘤相关巨噬细胞可以感知酸化的肿瘤微环境，导致巨噬细胞极化，促进肿瘤生长。
我们都知道肿瘤在进行糖酵解的过程中，会产生大量的氢离子、乳酸和丙酮酸。正是这些物质塑造了肿瘤的“酸性体质”。剩下的问题就是巨噬细胞如何感受肿瘤的酸性环境，并作出相应的改变，最终促进肿瘤的生长？
研究人员先挑了两个细胞系：糖酵解活性高的黑色素瘤细胞和糖酵解活性低的肠癌细胞。
之前的研究表明，细胞通过膜上的GPCRs（G protein–coupled receptor）感受胞外的酸碱变化（pHe），经过一些列的信号传递，细胞内的第二信使cAMP（环磷酸腺苷）的合成就会发生变化[7]。这一点儿，研究人员在黑色素瘤和肠癌模型中得到证实，黑色素瘤中的cAMP水平远远高于肠癌。
cAMP水平的升高，直接导致黑色素瘤中编码ICER的基因表达大幅提升。而且在分析90多名患者的临床治疗结果与ICER表达水平之间的关系时，他们发现ICER的表达水平高与患者的预后差有关。
不过遗憾的是，他们一开始使用的是TCGA数据库的数据，这个数据库没有具体告诉研究人员肿瘤里的ICER究竟来自肿瘤的哪种细胞。经过一系列的分析验证，最后研究人员发现肿瘤中ICER表达水平的变化主要来自于肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。
也就是说，肿瘤的糖酵解活性高导致肿瘤微环境酸化，这个酸酸的环境被肿瘤相关巨噬细胞表面的GPCRs感知，这导致cAMP表达水平上升，进而让肿瘤相关巨噬细胞表达大量的ICER。
原来是它！
非炎性巨噬细胞可是个十足的大魔头，之前就有研究表明，非炎性巨噬细胞作恶多端。例如，它可以抑制肿瘤环境中的炎症，促进肿瘤的生长[8-10]；诱导肿瘤中的单核细胞大量表达PD-L1，抑制杀伤性T细胞的活性[11]。
之前的也有研究表明：肿瘤细胞可以通过将肿瘤内的巨噬细胞极化成非炎症型，抑制免疫系统对肿瘤的攻击[12]。而且之前科学家也已经证实，肿瘤产生的乳酸可以促进巨噬细胞极化成非炎性类型[13]。
因此，酸性环境诱导ICER升高，导致巨噬细胞极化成非炎性类型，让研究人员看到了一线希望。
在后面的研究中，研究人员再次证实上述免疫逃逸过程是有“酸性体质”肿瘤特有的，那些没有“酸性体质”的肿瘤的免疫逃逸机制与此完全不同。
同时，他们还证明：乳酸不是诱导肿瘤相关巨噬细胞表达ICER必需的，肿瘤细胞生成的其他酸性物质也有此功能。这就证明，肿瘤的这种免疫逃逸机制有一定的普遍性。
此外，他们还观察到：在那些巨噬细胞大量表达ICER的肿瘤中，杀伤性T细胞的活性非常低。
如此看来，肿瘤即使在有氧的条件下也选择糖酵解供能，是有深刻的原因的。甚至，一些科学家认为免疫逃逸是肿瘤选择糖酵解背后的真正原因。
让研究人员感到欣喜的是，当他们用MDL-12抑制cAMP的合成时，有效地抑制了巨噬细胞的极化，大幅增强免疫系统的抗癌能力
至于抑制这个路径的效果到底有多强？研究人员做了个小实验，当将MDL-12与CTLA-4抗体联合使用时，这个免疫检查点抑制剂竟然没能进一步增强MDL-12的效果。从这个侧面，可一窥此路径造成的免疫抑制之强大。
无论如何，希望Tobias Bopp团队的这一发现，能帮助科学家开发出更强大的免疫治疗方法。via 奇点网
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