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#小柯机器人# 【清华颉伟组在《自然》发表哺乳动物合子基因组激活过程中RNA聚合酶参与转录起始的调控机理】
北京时间2020年10月29日凌晨0时,清华大学生命科学学院颉伟研究组在《自然》上发表题为《RNA聚合酶II在早期胚胎合子基因组激活过程中的动态变化》(The landscape of RNA Pol II binding reveals a step-wise transition during ZGA)的研究论文,揭示了小鼠早期胚胎中RNA聚合酶II通过“三步走”的模式参与实现基因组激活的过程。

该发现不仅有助于我们进一步理解合子基因组激活(ZGA,zygotic genome activation)这一重要生物学事件的基本机制,也为早期胚胎发育相关疾病与辅助生殖相关研究提供了重要的理论基础。

合子基因组是如何激活的是发育生物学中重要的科学问题之一。之前的研究表明,几乎所有已研究的物种的成熟卵母细胞均处于转录沉默状态。受精后,基因组仍然在一段时间内保持沉默,而在受精卵分裂到一定时期后(比如小鼠在2细胞晚期,人在8细胞时期),基因组迅速激活并完成,同时母源积累的RNA逐渐降解,最终完成从母源转录组向合子转录组的转变。

合子基因组的激活通常经历两个阶段,即初级ZGA(minor ZGA)与主要ZGA(major ZGA)。在小鼠早期胚胎发育过程中,初级ZGA起始于在一细胞中晚期,主要转录一小部分基因和一些重复序列。后来的研究表明基因组中还大范围存在微弱的转录活性,并产生一些没有正常PolyA加尾和剪切的低水平转录本。主要ZGA则发生在二细胞晚期,表征为大量基因的正常激活。

有趣的是,通过药物抑制初级ZGA的发生,会引起合子基因不能正常激活,以及胚胎发育阻滞在二细胞阶段。ZGA为什么不在受精后立即开始,而需要等待一段时间?初级ZGA为什么对胚胎发育重要?合子基因组激活是如何发生的?由于早期胚胎实验材料有限,这些重要的生物学问题一直没有被很好地回答。

RNA聚合酶II(Pol II)是转录活动的关键元件。但由于胚胎样品数量稀少,无法使用传统ChIP-seq来检测其在染色质上的分布。在该研究中,清华大学生命科学学院颉伟课题组与南京诺唯赞公司(Vazyme Biotech)合作,开发了高灵敏度方法来检测蛋白和DNA在全基因组相互作用——Stacc-seq,实现了在少量细胞水平上进行Pol II的检测,并利用该技术系统检测了小鼠卵母细胞与早期胚胎发育过程中Pol II染色质结合的动态过程。

研究人员发现,在受精后,Pol II采用了“三步走” 的模式来参与基因组激活。1)起始结合 (loading):Pol II在成熟卵母细胞中开始脱离染色质。在受精卵后期重新结合在富含CG序列的启动子区域以及部分处于开放染色质状态的远端区域。此外,Pol II结合位点与亲本遗传的表观基因组部分特征相关。比如Pol II结合与DNA甲基化呈现负相关性。去除母源DNA甲基化能够导致更多的Pol II结合,提示母源表观遗传修饰能够部分影响Pol II结合。2)预配置 (pre-configuration):受精卵进入二细胞早期,Pol II开始主动结合到ZGA基因启动子,为即将开始的合子基因转录准备。这个过程在基因组激活前就已经开始发生,研究人员命名为预配置(pre-configuration)。3)起始转录 (production):随着二细胞进入中晚期,大量Pol II在ZGA基因体延伸,启动转录。

这些研究可能很好地解释了为什么ZGA不会受精后立即发生。由于受精后表观遗传重编程正在发生,转录机器(比如Pol II)起始的结合基因并不都是最终需要转录的基因。因此,ZGA需要等待染色质和转录机器的成熟并最终同步发生。那么初级ZGA是如何影响合子基因组激活呢?有趣的是,通过短暂抑制Pol II在初级ZGA时期转录延伸,而允许其在主要ZGA时转录延伸,研究人员发现Pol II能够发生起始结合,但不能发生预配置的转换,导致其即不能正常脱离起始结合区域以及有效结合到ZGA基因区,进而导致不充分的合子基因组激活以及部分1细胞Pol II 靶基因(包括发育基因)的异常表达。

这些结果表明,初级ZGA对Pol II从起始结合到预配置的转变非常重要,从而调控合子基因组激活。最后,初级ZGA是如何调控Pol II从起始结合到预配置的转变呢?研究人员猜测可能由于Pol II的在染色质上的转录活性或初级ZGA产物可以促进或帮助其稳定结合在合子基因启动子,并形成正反馈机制。

综上所述,该研究系统地探索了早期胚胎发育过程中合子基因组激活发生过程中的Pol II参与启动基因转录的模式,揭示了初级ZGA在Pol II “三步走”和主要ZGA(major ZGA)发生中的重要功能和机制,为进一步探究哺乳动物合子基因组激活和早期胚胎发育机理奠定了理论基础。

图2:RNA聚合酶II 参与小鼠胚胎中合子基因组激活的调控模式

清华大学生命科学学院颉伟教授为本文通讯作者,清华大学生命科学学院博士后刘伯峰、徐倩华、王秋军为本文共同第一作者。合作机构有南京诺唯赞生物科技股份有限公司(Vazyme Biotech),冯速、聂俊伟等人参与共同研究。合作实验室包括清华大学医学院那洁课题组,中国科学院生物物理研究所俞洋课题组。清华大学生命学院颉伟课题组博士生赖方秾、那洁课题组博士生王培哲也在该课题中做出重要贡献。

该研究获得了国家自然科学基金、国家科技部重点研发计划、北京市科技计划、清华北大生命科学联合中心以及美国霍华德休斯医学研究所国际研究学者(HHMI International Research Scholar)的经费支持。刘伯峰博士获得了清华大学水木学者计划支持,徐倩华和王秋军博士获得了清华-北大生命科学联合中心博士后基金的支持。该研究也得到了清华大学生物医学测试中心基因测序平台以及计算平台的大力协助和支持。

相关论文信息:
https://t.cn/A6GvFmaa
https://t.cn/A6GvFmaK

“最近不同领域有一些金融风险爆发,背后有一个很大的宏观背景,就是可投资的资金非常多,但是能投资的资产非常少,这是个很大的问题。”在12月22日由中国金融四十人论坛(CF40)主办的第三届金家岭财富管理论坛上,CF40学术委员会主席、北京大学国家发展研究院副院长黄益平说。黄益平指出,老龄化问题最大的挑战是养老金缺口,而这另一层含义在于未来我们对资产性收入的需求会越来越多。与此同时,中国老百姓能投资的资产并不丰富。

黄益平建议,解决居民投资难的问题也需要全方位的金融供给侧结构性改革。从大的方面来看,一是要进一步推进市场化改革,让市场机制配置资源,实现市场化定价。二是实行金融创新,特别是鼓励传统金融机构包括商业银行和保险公司,为居民提供稳健的财富管理产品,也支持一些新型的投资资产。三是进一步改革监管体系,平衡创新与稳定之间的关系。”

过去一直讨论小微企业融资难,我觉得居民投资难的问题同样很突出。

北京大学国家发展研究院和美国布鲁金斯学会(Brookings Institution)一起做了一个联合课题《中国2049》。到2049年,我们要实现第二个100年的目标。过去40年中国的改革很成功,未来30年会怎么样?

在我们的研究中,很多问题围绕“未来30年我们会面临什么样的新挑战”,其中聚焦的一个挑战就是老龄化问题。过去40年,人口红利、抚养比在不断下降,现在预期抚养比将从2010年前后的1/3上升到2049年2/3左右。这就意味着我们整个人口结构会变化,现在的一个基本格局大概是每年劳动人口减少800万、老年人口增加1200万。

我们课题组通过研究认为,老龄化会带来很多挑战,但大部分挑战在短期内是可以应对的,比如说消费疲软。因为年纪大了消费少了,这很正常。但在城市化的问题上,我们其实有巨大的空间。今天中国城市居民消费大概是农村居民平均水平的2-3倍。只要进一步提高城市化率,中国消费保持持续增长30年没有问题。

另一个比较大的挑战是劳动供给减少。我们现在遇到的一个历史性的机遇,即第四次工业革命,人工智能和机器人有可能替代劳动人口。《中国2049》有一个分报告专门是测算未来格局的变化,预计未来30年劳动人口可能会减少2亿左右,但人工智能和机器人可以替代的劳动力的数量超过这个减少的劳动力数量。从这些方面来看,有一些问题是可以应对的。

最难应对的问题是养老金的缺口问题。我们有一位教授专门研究财政问题,经他测算,最近我们的养老金缺口已经几乎接近GDP的2%。如果我们不做任何改变,这个比例还会持续上升,将来也许成为一个比较大的挑战。我们不希望会有这样的情形发生,需要做很多事情。

养老金缺口很大的另外一个含义是未来我们会有越来越多对资产性收入的需求。过去很多收入都是直接投资回报,或是劳动收入,而未来对资产性的收入需求会越来越高。

中国老百姓的投资机会非常有限,过去老百姓如果有财产,其实就在两个地方,一个是存款,一个是住房。即便不考虑房住不炒的政策因素,像过去那样大部分钱投资于房产而获得收益的局面也无法持续下去,这是一个客观的现实。剩下的就是银行。如果我们把银行相关的资产加在一起,可能占居民金融资产的70%左右,很多钱都在这一个渠道里。银行现在基准存款利率大概3%左右,和通货膨胀率差不多,简单来说就是不太具备投资的价值,最多就是保值。

这样看来,我们现在确实碰到一个比较大的问题,就是缺乏投资资产性收入。这个背后的问题就是不知道往什么地方投。最近不同领域有一些金融风险爆发,背后有一个很大的宏观背景,就是可投资的资金非常多,但是能投资的资产非常少,这是一个很大的问题。

我认为,未来解决居民投资难问题的意义远远不低于解决企业融资难的问题。要解决这个问题,我说几点简单的看法。

我们没有很多可投资的资产,住房也不像过去那么有吸引力,很多人的自然反应是应该发展多层次的资本市场,提高直接融资的比重。

从概念上来说,这个肯定是不错的。所有的国家最后在经济发展水平提高了以后,从融资的结构来说应该变得更加平衡,资本市场要发挥更大的作用。无论是从居民资产性收入的需求来说,还是从金融支持创新来说,资本市场都有天然的优势。所以我们大力推进,这应该是毫无问题的。

但问题在于我们现在想让它发展,是不是就能发展起来了?从国际比较来看,过去十年我们的市场回报并不是非常理想。

过去几年也有很多人曾经设想,如果一部分老百姓把一部分钱从银行取出来投资资本市场、股票市场、债券市场,这是一个一举两得的事情,是一个比较合理的变化。一方面提高直接融资比重,支持我们的资本市场发展,另一方面老百姓的收入回报也可以提高了,听起来是一个非常好的结合。实际发生的事情是钱出来了,但是没有去资本市场,而是去了影子银行、互联网金融。

我们今天回头来看,这样的一些市场发展,实际背后是有实体经济对金融服务的需求。影子银行也好、互联网金融也好,借贷双方其实都有很多需求没有得到满足,所以催生了这样的一个新的产品。当然今天出现了一些问题,我觉得要两个方面兼顾来考虑:一方面确实有风险,但另一方面确实有实实在在的需求,传统的金融部门、资本市场没有满足。

我们在考虑监管整治的时候,需要把这两个方面同时考虑进去。比如说,影子银行是规避了监管,产生了风险,但同时它也规避了一些过度的管制,在表内很多做不了的业务到表外可以做了。这个时候我们考虑让它回表的时候,必须要考虑到,过去那些过度不合理的限制取消或者缓解了,资金才有可能回到表内,继续支持原来在表外支持的实体经济。

互联网金融其实也一样,我们有很多很好的创新,老百姓为什么拿着钱投这些领域?可能是他们对风险的理解有问题。但另一方面很重要的问题是,有钱但不知道往哪儿投,最后造成很大的风险。这确实有一个很重要的监管教训需要我们吸取,即所有的创新背后可能有实体经济的逻辑,但任何创新都需要监管,监管一定要在创新和稳定之间求得一个平衡。

我们的财富管理要大力发展资本市场,但看一下中国老百姓的居民金融资产比例,银行和跟它相关的资产大概占70%,证券类大概是20%,养老和保险大概是10%。把这样一个比例和国际上做一个比较,主要的差距在什么地方?我们不和英美比较,因为他们的市场结构和我们完全不一样。与大多数的新兴市场国家和一般的发达国家对比,我们最大的差异是养老和保险的比例比较低,银行占比非常大。

从数字上说,我们的金融资产当中养老和保险资产比例大概11%,印度27%,韩国32%,美国31%,新加坡46%,台湾25%。通过对比就可以看出,我们确实是这一块比较缺,这跟我一开始说的问题是相关的。老龄化以后储蓄率逐渐下降,需要有很多的财富管理,需要有很多的投资。

这样一个投资改变,未来对我们来说,最重要的可能是要多管齐下:发展资本市场是一个方面,传统金融机构同样要发挥很多作用。现在很多财富管理公司有一个很大的问题:老百姓是不是应该直接和资本市场对接,因为我们国家的市场是散户比较多,老百姓是不是有这样的能力去做投资?这中间有很多事情可以做。

杨伟民主任之前谈到,从支持经济可持续增长来说,需要全方位的金融的供给侧结构性改革;从解决投资难的问题来说,我们同样需要全方位的结构性改革。

这有几方面的因素,从大的方面来说,一是要进一步推进市场化的改革。一方面是做市场化的风险定价,这样做投资才有回报;另一方面,既然是一个市场,就要让市场机制更多发挥作用。我自己做一个不成熟的推断,我们资本市场发展出现不少问题,其中有一个原因是过去经常用管理机构的办法管理市场,我觉得需要在监管和管理上做一些转换。

二是需要创新。创新是全方位的创新,包括金融产品的创新、金融机构的创新。我认为传统金融机构,包括保险公司和银行,在这方面大有可为,有很多事情可以做。比如说在解决企业融资难问题的时候,经常提到“投贷联动”的问题,在财富管理的时候有没有可能创造类似的结合。

三是需要改革监管体系。要在创新和稳定之间求得一个平衡。过去我们的一些问题,包括在互联网金融领域的问题,有很多很深刻的教训需要接受。创新应该得到支持,但任何金融交易都会有风险,金融交易需要做到监管全覆盖。

黄益平,国发院金光讲席教授、国发院副院长、北大数字金融研究中心主任。黄益平教授的研究领域为宏观经济、国际金融、农村发展、中国经济。


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