《自然》:抗癌疫苗获重大突破!科学家找到癌细胞的弱点,设计了通用型抗癌疫苗,同时调动T细胞和NK细胞,全面杀灭癌细胞丨 奇点网

目前的治疗性癌症疫苗主要以肿瘤细胞因特异性突变产生的多肽抗原为主,此类疫苗通过主要组织相容性复合体(MHC)分子激活T细胞。

由于不同癌症患者的肿瘤突变存在较大的异质性,因此此类疫苗需要进行个性化定制,成本高昂。此外,肿瘤还可通过干扰抗原呈递、表达免疫抑制分子等机制逃脱疫苗激活的T细胞杀伤作用,这也限制了此类疫苗的大范围使用。

近日,来自丹娜法伯癌症研究中心的Kai W. Wucherpfennig教授团队开发了一种全新的抗癌疫苗,有望一举解决上面的难题。

他们针对癌细胞表面的MICA和MICB(MICA/B,该蛋白在许多类型的人类肿瘤细胞中因DNA损伤而上调,但在正常细胞中表达水平很低或无法检测到)应激蛋白开发了癌症疫苗,可诱导T细胞和自然杀伤(NK)细胞携手对肿瘤细胞起到杀伤作用,绕开了肿瘤细胞的免疫逃逸机制,相关研究成果发表于《自然》杂志。

由于表达MICA/B是肿瘤普遍的特点,因此针对这个靶点的疫苗具有广谱性。

因DNA损伤而广泛表达于肿瘤细胞表面的肿瘤特异性抗原MICA/B,一方面可由抗原递呈细胞(树突状细胞等)呈递给CD4+T细胞,进而介导肿瘤杀伤作用;另一方面可与CD8+T细胞和NK细胞表面的NKG2D受体结合,激活CD8+T细胞和NK细胞的肿瘤杀伤作用。

但“狡猾”的肿瘤细胞可通过蛋白水解作用使MICA/B从细胞表面脱落而逃避免疫识别,同时MICA/B脱落还可诱导NKG2D受体内化而抑制NK细胞功能,从而“逍遥法外”。

因此,若能抑制MICA/B蛋白水解性脱落,即可为肿瘤细胞打上“标签”,增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤效果。

为了达到这一目的,Kai W. Wucherpfennig教授团队以MICA/B中高度保守的α3结构域(即蛋白水解脱落的部位)为靶点,通过疫苗诱导体内产生针对该结构域的特异性抗体,达到阻止MICA/B蛋白水解的作用。

首先,研究人员在小鼠中进行体内实验来检验该疫苗的作用。由于小鼠NKG2D的配体与人MICA/B的同源性有限,因此,研究人员在小鼠肿瘤细胞系中表达了人MICA/B蛋白,用于体内实验。

实验结果显示,相比于野生型B16F10肿瘤细胞,针对MICB α3结构域设计的疫苗(MICB-vax),可诱导B16F10(表达人MICB)肿瘤细胞产生高滴度的抗体,抑制MICB的脱落,显著增加了B16F10肿瘤细胞表面的MICB密度,且该抗体不影响MICB与人或鼠NKG2D受体的结合,可诱导针对MICB的CD4+T细胞和CD8+T细胞抗肿瘤反应。

在抑制肿瘤生长方面,MICB-vax可有效控制表达MICB的B16F10皮下肿瘤的生长。更为惊喜的是,MICB-vax还可有效抑制肿瘤转移。

在两种肿瘤自发转移模型——黑色素瘤模型B16-BL6(MICB)和三阴性乳腺癌模型4T1(MICB)中,手术切除原发肿瘤后对小鼠接种MICB-vax治疗,MICB-vax大大减少了术后1个多月在两种模型中发现的肺转移瘤的数量。

紧接着,研究人员在黑色素瘤模型B16F10(MICB)小鼠中研究了疫苗所引起的免疫变化。

与接受Ctrl-vax(对照疫苗)的小鼠相比,接种MICB-vax的小鼠肿瘤中多种抗肿瘤免疫细胞显著增加,其中CD4+T细胞增加29.3倍,CD8+T细胞增加17.9倍,NK细胞增加38.9倍,而FoxP3+调节性T细胞占总CD4+T细胞的百分比降低。这些都表明MICB-vax可引起强烈的抗肿瘤免疫反应。

对小鼠肿瘤组织的单细胞测序结果也表明,接种MICB-vax组小鼠CD45+免疫细胞主要以T细胞和NK细胞为主,而在对照组中,则以髓系细胞为主。

T细胞受体(TCR)序列分析结果也提示,MICB-vax可引起CD4+和CD8+T细胞克隆性扩增。

目前,肿瘤对免疫疗法的抵抗通常是通过干扰MHC I类分子抗原呈递或IFNγ信号通路来介导的,这些信号通路的抑制极大削弱了CD8+T细胞介导的肿瘤免疫。

而MICB-vax对因基因突变而导致MHC I类分子(B2m-/-)、MHC II类分子(H2-Aa-/-)或IFNγ受体(Ifngr1–/–)缺失的B16F10(MICB)小鼠仍然有效,在接种疫苗100天后,50-75%的小鼠仍保持无瘤状态。

对MICB-vax抑制B2m-/-B16F10(MICB)小鼠肿瘤作用机制的研究结果显示,接种过MICB-vax的小鼠纯化的血清抗体,在体外能够使NK细胞产生强大的肿瘤杀伤作用。

相比于Ctrl-vax,MICB-vax可使B2m-/-B16F10(MICB)肿瘤内IFNγ+和Ki67+NK细胞聚集。而在使用耗竭CD4+T细胞的单抗后,肿瘤内NK细胞数量显著减少。

这些数据表明,MICB-vax疫苗对耐药肿瘤(B2M-/-和Ifngr1-/-)的抑制作用,是由NK细胞和CD4+T细胞共同介导的。

总的来说,研究人员开发了针对MICA/B的特异性疫苗,可抑制肿瘤细胞蛋白水解性MICA/B脱落,增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤作用,通过多种效应细胞阻止肿瘤免疫逃逸,在抗原呈递和IFNγ功能缺陷的耐药肿瘤中仍具有良好的抗肿瘤作用,当然目前所有的关于疫苗的抗肿瘤实验都是在小鼠中进行的,该疫苗的有效性与安全性需要在人体中进一步评估。

[鲜花][鲜花][鲜花]人类有个特点,在一件事上付出的精力(心血)越多,就越放不下。

为什么天下的母亲都爱自己的孩子??

很简单,她为孩子“付出”太多了。
首先,十月怀胎的痛苦,这都算付出。

付出了自己的健康,自己的自由,
想吃的不能吃,化妆也不可以对胎儿不好。

出生之后,又母乳喂养,牙牙学语,照顾起居,擦屎擦尿。这都是在付出心血。[笑哈哈]

所以,母亲放不下孩子。原因在这~~~付出了。

~~~~~~
同样,恋爱也是这回事。
恋爱过的都知道,如果你为了“讨好”对方,哄对方开心,你就需要动脑筋,这就是付出了已经。[笑哈哈][笑哈哈]

然后,买礼物,花钱,这也是付出。
花得越多,你就越在乎对方,因为你“投入”了。

所以,很多女的衡量男的是否真心爱她,就看男的舍不舍得为她花钱。[笑哈哈][笑哈哈]

平时的恋爱过程中,你的举动,做事,言语,衣着,甚至你为了她而选择自己不喜欢的学校念书,不喜欢的单位,等等等等。

这都是为她“付出”。[笑哈哈][笑哈哈]

~~~~~~
那么,这种付出越多,多久,
你就越无法自拔,就是爱上她了!!

按照佛法讲,就是产生执着了!!

亲情,友情,爱情,任何的“感情”,
任何的“离不开”,任何的“依赖感”,

统统是执着!!(情执)[笑哈哈][笑哈哈]

~~~~~~
佛说,这种执着,千万千万不要产生啊!!
产生你就输了。[笑哈哈]

智者呢,是对世界上一切人,都无动于衷,一直冷冰冰,永远冷冰冰。

对一切物体,什么吃喝玩乐的,什么手机电脑,裙子包包,车。

你必须都无动于衷,无法打动你,这才行。[笑哈哈][笑哈哈]

这有什么用呢??
那就是,你不会痛苦!!

~~~~~~
佛陀的智慧是:

世界上一切东西,都是物质的。物质可是瞬间变化的,分子原子都在变化的。一秒钟变化万亿次。

到了最后呢,人会死。物体会毁坏,消失。

如果你依赖人,人死了你就会伤心。比如亲人,父母,子女,去世,对吧。[笑哈哈][笑哈哈]

东西坏了,丢了,你也会伤心痛苦。

可是,如果别人家的车丢了,你就毫无痛苦。[笑cry][笑cry]

如果别人家的人,死了,你也毫无痛苦。[嘻嘻][嘻嘻]

~~~~~~
佛说,你们每个人,来到这个世界,都是单独来的,没有任何朋友亲人。

(父母不是亲人哦,切记,没来之前不认识,陌生人哦,是后来照顾你饮食起居,你自己产生了依赖,如此而已,这是后产生的错误的“感情”,不该有的[笑哈哈][笑哈哈])

佛说,正确的态度应该是,你对待你的所有朋友,同事,亲人,家人,恋人,夫妻,子女,三亲六故,统统都应该和陌生人一样!!

这就对了。[笑哈哈][笑哈哈]

这样呢,谁死了,你也不痛苦,这叫解脱。[笑哈哈]是智慧!!

(换句话说,就算你痛苦,有用么,死人能活过来么??所以,感情这东西,世人歌颂,认为伟大,说什么某人“重感情”。其实呢,狗屁!!这是愚痴的,是凡夫的做法[笑哈哈])

~~~~~~
佛陀曾经用“两只毒箭”做比喻。这是非常有名的典故了。

佛说,当人遭受了身体的痛苦时,就不要再遭受心灵的痛苦了。[笑哈哈][笑哈哈]

(身体的痛苦,代表一只毒箭,心灵的痛苦代表另一只)

~~~~~~
世上的人(凡夫),很多都是冤枉的受了第二只毒箭。

比如说,丢了一万块钱,第二天上火了,一夜失眠,嘴起泡,嗓子疼,一病不起。

你看看[允悲][允悲]是吧~,失眠,嘴起泡,嗓子疼,一病不起。这些就好比“第二只毒箭”。

佛陀管这种人叫做凡夫。
说他们愚痴,没智慧。

~~~~~~
[鲜花]好了,刚才讲的就是执着,付出了,就会产生感情,会执着。

那么,佛法想让我们怎么样做呢??

两句话:厌离娑婆,欣求极乐。[笑哈哈]

今天想讲的是,能不能去上极乐世界,不要问别人,问自己就行了。别人还真不知道!![允悲][允悲]

~~~~~~
有些人就是喜欢问大师,大师啊,您看我修了二十年了,我这程度,临终能不能往生极乐世界??[傻眼][傻眼]

大师说,这事,如人饮水,冷暖自知。

只有你自己清楚,别人都不知道哇~

~~~~~~
那人又问:我自己怎么知道呢??

大师说:就好比一个天平,
一边是“娑婆世界”,一边是“极乐世界”。

你在娑婆世界(地球)付出的多,当然舍不得,放不下,贪恋着。

如果在极乐世界方面,付出的多,当然你是越来越跟极乐世界亲,有感情。临终当然就去了。

~~~~~~

中国视域与游子衿《薄雾》的艺术特点

杨克(中国作家协会主席团委员,中国诗歌学会会长

梅州人杰地灵,近现代以来涌现出了很多文化名人,其中包括一些著名诗人,如黄遵宪、丘逢甲、宋湘、李金发等。在某种意义上,他们都是中国诗人,而非地方意义上的梅州诗人。顺延这种逻辑来看,游子衿的诗其实是一种中国诗歌,而非简单意义上的梅州或者客家诗歌。客观地说,学界对梅州诗人的评价和宣传力度是不足的。从他们接受的精神资源来看,他们的诗具有世界性。现代主义是游子衿重要的精神资源,这意味着不能把他的诗单纯地归结为一种地方性诗歌。现代主义对中国现代诗歌的发展历程影响很大,艾青、穆旦的诗歌写作都带有这种现代主义色彩。而在艺术形式探索上走得最远的是梅州籍诗人李金发,他是中国现代诗歌史和文学史都绕不过去的一个富有开创性的诗人,这一点跟黄遵宪很相似。在某种意义上,李金发是新诗理念现代化走得最远的一个诗人,其诗歌的现代主义色彩非常强,直到今天读来仍有很多令人不懂之处。与诗歌相比,文艺界对梅州美术家的宣传也不够。一提到广东美术,艺术界肯定会讲到岭南画派。岭南画派固然是一个非常重要的画派,在中国有着举足轻重的地位,但它不过是长安画派、江浙画派等的之一。而从美术史的角度来说,林风眠(中央美院的第二任院长)的存在意义可能比岭南画派还重要,因为他代表的是中国美术的世界性影响因素所在。在中国美术史上,有两个代表性人物:一个是徐悲鸿(中央美院的第三任院长),他强调的是宏大叙事,代表了革命绘画的巨大成就,他的画呈示的是抗日等重大主题,比较写实,是中国画的主流。对中国绘画来说,徐悲鸿代表了一个方面,林风眠代表了另一方面。因为他的画代表了中国绘画与传统文化和西方文化的有机结合,他的画既有中国古典绘画的写意风格,也有西方绘画的写意风格。因此,不管是文学还是美术,梅州都是一个重镇。梅州之所以能孕育出黄遵宪、李金发、林风眠这类领军人物,与客家文化密切相关。当然,这批艺术家和诗人身上的现代性肯定与他们的留学经历密切相关。本来,像这样带有现代性的艺术家和作家,应该产生在一个大城市里,但他们产生在梅州。这与客家文化的深厚底蕴和对外来文化的吸纳密切相关。客家文化的底蕴和地位,本应令其得到客观表述和认可。这并非夸大梅州的重要性,而是强调它的客观存在,前述诗人画家,本来就能在某种层面上代表中国文化的存在面相。比如,梅州所拥有的移民文化,其实就是一种中国文化乃至世界文化。中国的国土面积比欧洲还大,我们从本省来到他省,语言、文化背景都不同,这与从阿拉伯地区跑到欧洲的移民是有共同性的。可以说,广东文学是世界文学的一部分,不能说我们仅仅写了广东诗歌。我们写的是中国诗歌。改革开放在广东率先发轫,它所带来的社会变迁及文化对接,是中国文学中比较主流的一部分,代表了中国40多年的历史进程。从世界文学的角度来说,这种城市化进程是全世界作家必须共同面对的一个话题。所以谈论梅州文学、客家文学或游子衿的诗集《薄雾》,可以用更开阔的背景和眼界来加以探究,而不能仅局限于客家文化视域。或者说,由于在用汉语进行写作,所以“大家”的写作都是中国写作的一部分,而梅州诗人的写作其实应该置于这样的大背景、大格局之下。近几十年间,梅州诗歌活动非常活跃,比如梅州的射门诗社就是一个值得关注的诗歌社团。游子衿原系射门诗社的一员。射门诗社是20世纪80年代广东比较活跃的几个地方诗社之一,当时还有韶关的五月诗社、湛江的红土诗社等。在这几个诗社里,射门诗社比五月诗社和红土诗社的现代性更强一些。这并非贬低后者,写作没有哪种风格是最佳的,每种作品都有它的优点,并非只有一种风格是对的。游子衿的诗虽然可以归类为客家诗歌,是本土文化的一部分,但是其现代性特征比较明显。这种现代性跟前辈、传统都有密切关联性。显而易见,谈文学必须谈传统。客观地讲,不能说林风眠的绘画比别人的绘画,如写实的绘画,与中国传统更远,因为他带有更大的写意性、个人化感受,这使得他的绘画其实与传统更为密切。游子衿是客家文学领域比较有代表性的诗人之一,其诗里有本土文化—客家文化的元素,但具有现代性的意味,这一点在《薄雾》和《时光书简》中都体现得比较明显。第二,游子衿的诗坚持书写原在世界、原在事物和表达着原在情感。这跟笔者的写作风格有点相反。清代赵翼在《论诗》中说:“诗文随世运,无日不趋新。”笔者写作比较趋新,新出的诗集中连多维空间都写进去了。又如,笔者在去年《诗刊》第一期发表的《云端交响曲》中写了暗物质等高科技元素。关于诗歌的含义,《随园诗话》说:诗是词言。诗字是言字旁一个“寺”,即手持什东西的持,这意味着诗歌是把一个时代的某种东西留存下来。笔者写诗歌,试图把一个时代的东西留存下来得比较多。但游子衿的诗不同,这体现了另外一种风格。关于诗歌,还有一种说法:诗是寺庙的语言。诗字里有个“寺”,而寺庙语言注重表达了人们的精神感受。笔者的诗中新的词语、意象比较多,但是游子衿的诗歌写作代表的是另一种方向,代表了一种对“原在”的坚守。这肯定也是对的。这就像对世界的两种理解方式,无论是“太阳每天都是新的”还是“日光之下无新事”,都是对的。世界变化纷纭,但是有一些原在的事物没有变化,如日月水火山石田土,自古代到今天都没有发生什么根本性变化。游子衿的诗,从笔者阅读的感受来说,他写的是那种比较恒定、不太变化的东西。以《薄雾》为例:“这个世界已经被使用得/非常陈旧,许多人在死前/使用过它,许多事情在结束前/使用过它。在青山蓊郁时/万马奔腾时,时代的曙光呈现时/虚无使用过它。在靠近大海的地方/贫穷使用过它。它已经陈旧得/像时间一样毫无新意,但爱/还在使用着它,像薄雾刚刚升起/向四周弥散……像明天,你我将遇见”。这首诗写得非常好,他表达的就是那些陈旧的事物,在今天的生活里依然存在,就是说今天我们的知识、周围虽然都在更新,比如说我们用的电脑、手机等,但我们的基本情感、喜怒哀乐等基本感受跟古人相比,并没有发生根本性改变,只是这些感受得以生成的原因可能有所不同。当下社会日新月异、突飞猛进,这种变化肯定是需要的,笔者个人写作有点未来主义倾向,并觉得这种变化是美好的,但是这个变化确实给“我”和“我们”带来了某种浮躁、动荡不安和焦虑,但是游子衿的诗在对一种原在事物进行表达,他写得很沉静、平和,宛如静水流深。他的诗祥和、淡然、自然,这一点继承了中国诗歌和西方诗歌的优秀传统。可以想见,在焦虑动荡、浮躁不安的时代里,当你晚上安静地读一首诗时,就如同安静地读一个人,你的心理会自然而然地安定下来。比如在《等火车》一诗中,游子衿说这个城市是他睡着的地方,火车从城市中间穿过,河水冲刷出两岸农田和青山,他写等火车写得非常宁静和安宁。有趣的是,笔者在2020年也写了一首叫《火车,火车》的诗,写笔者小时候第一次坐火车,非常兴奋,在火车的声音里听到了各种生命的感觉,然后笔者隐喻革命是历史前进的火车头,而这里的“火车”代表了一种革命和往前冲的精神。这就体现了不同的写作角度,我还写了曾经学生放假乘闷罐车,如今高铁。第2,游子衿的诗里有一种哀婉、惆怅的情绪。诗歌可以表达各种情绪,像李白的浪漫,苏东坡“大江东去浪淘尽,千古风流人物”的豪放,但游子衿的诗比较感伤,比较哀婉,这也是比较传统的一种写作和抒情方式。中国古典诗歌里很少有那种绝对的否定和肯定逻辑,它一般表达的是“昔我往矣,杨柳依依,今我来思,雨雪霏霏”的感伤情绪,而非明确立场,如批判战争的反动、错误等。游子衿的诗非常有特点,批评界可以给他进行一下命名。如果没有一个命名,就不知道它们最显著的特征是什么。当然,这个命名也不一定对,比如山药蛋派不等于山药蛋,朦胧诗未必一定朦胧,北岛、顾城、多多、舒婷都认为自己的诗不是“朦胧诗”,他们是“今天派”,但命名肯定是有必要的,命名与时代精神密切相关。游子衿在抒写比较原在的人、物、事,但它们实际上还是时代的一个部分。在时代变化之中,我们要把这个时代的另一个层面表达出来,我们希望在这种快速变化之中有某种慢生活的东西,梅州生活节奏比深圳慢得多,所以完全可以在梅州表达这种慢生活的情绪。换言之,对游子衿的诗作进行命名,这不但有利于其诗作的传播,还是对其诗作的一种肯定,更表征了将其诗作化为“中国诗歌”一部分的必要性。


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